197587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-terminálisan 1-karboxi-alkil csoportot tartalmazó dipeptidek előállítására
197587 Kitermelés: 1,3 g (89%) (E)-benzil-4-fenil-4-oxo-2-butenoát. O.p.: 40—42°C Rp=0,67 (futtatóelegy: etil-acetát : dietil-éter=7:3). 2. példa Na-( 1 (S)-karboxi-3-fenÍI-propil )-(S)-lizi! - -(S)-prolin (Hsinoprll) 3,78 g (5 mmól) 1. példa szerint előállított N°-(l (S)-benziloxikarbonil-3-fenil-3- -oxo-propil) -N'-terc-butoxikarbonil - (S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilészter-oxalát sót 25 ml etil-acetátban szuszpendálunk és extraháljuk 1,37 g (10 mmól) kálium-karbonát 15 ml desztillált vízzel készült oldatával, A vizes fázist mossuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázist extraháljuk kétszer 5 ml telített konyhasó-oldattal, háromszor 10 ml IN sósav-oldattal, majd háromszor 10 ml telített konyhasó-oldattal, végül izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűrjük, mossuk 15 ml etil-acetáttal. Az oldatot 0,4 g 10% palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 20°C hőmérsékleten 4 bar nyomáson hidrogénezzük. Két óra után ellenőrizzük vékonyréteg-kromatográfiásan a redukció végbe menetelét: a két hidroxi intermedier fy értéke 0,58 és 0,54 az alábbi futtatóelegyben: piridin: jégecet: víz-e ti l-acetát = 1 6:5:9:70. Amennyiben az első redukciós lépés teljesen végbement, a reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a hidrogénezést 4—6 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és kétszer 10 ml etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos oldatot háromszor 10 ml IN sósav-oldattal, majd 10 ml telített konyhasó-oldattal extraháljuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer szűrése után az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék szilárd anyagot 15 ml 6N sósavas-dioxánban oldjuk és két órán keresztül 25°C-on keverjük. A sósavas dioxán oldatot ezután csökkentett nyomáson 40°C fürdőhőmérsékleten lepároljuk, majd kétszer 50 ml dietil-étert adunk hozzá és ismételten lepároljuk. A maradék fehér port (lisinopril-dihidrogén-klorid) 20 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 8 g Dowex 2x8 hidroxil-ion ciklusú, metanollal vízmentesre mosott anioncserélő gyantát. Az anioncsere lejátszódásáig (kb. 20 perc) intenzíven keverjük a rendszert, majd a gyantát szűrjük és háromszor 10 ml metanollal mossuk. Az egyesített metanolos oldatokat csökkentett nyomáson maximálisan 40°C fürdőhőmérsékleten lepároljuk, majd 40 ml acetonitril hozzáadása útján kristályosítjuk. Kitermelés: 1,69 g (80%) cím szerinti vegyület. (Termoanalitikai vizsgálatok alapján a termék 1 mól vizet tartalmaz.) O.p.: 162—165°C (a]t>5= —24,16° (c=2, 0,5% vizet tartalmazó metanol). 7 R/: 0,43 (futtatóelegy: etii-acetát:n-butanol:jégecet:víz=l:l :1:1 ). 3. példa N-(l-(S)-benziloxikarbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-(S)-alanil-(S)-prolin-benzil-észter-hidrogén-klorid 6,24 g (20 mmól) (S)-alanil-(S)-prolin-benzil-észter-hidrokloridot 30 ml 'abszolút etil-acetátban szuszpendálunk, adunk hozzá 6,1 g (22 mmól) (E)-benzil-4-fenil-4-oxo-2- butenoát 30 ml abszolút etil-acetáttal készült oldatát. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük és 2,77 ml (20 mmól) trietil-amint csepegtetünk hozzá. 4 órás keverés után a kivált trietilamin-hidrokloridot szűrjük, etil-acetáttal mossuk. A szűrlethez 4,8 ml 4,2N sósavas etil-acetátot csepegtetünk, az oldatból néhány perc után kristályos anyag válik ki. 0°C-on keverjük 3—5 órán át, majd szűrjük, háromszor 30 ml hideg etil-acetáttal mossuk. Kitermelés: 6,6 g (57%) cím szerinti vegyület O.p.: 135—136°C [a]g5= —61,8° (c=l, MeOH) R =0,39 (futtatóelegy: etil-acetát :éter= =7:3) (Az R,S,S-diasztereomer Rf-je 0,45.) Az anyalúgból a kiindulási anyagokat az alábbiak szerint regeneráljuk: Az anyalúghoz 0,02 g trietil-amint adunk és 4 órán át 60°C-on keverjük. A kivált kristályos anyagot hűtés után szűrjük, etil-acetáttal mossuk. Kitermelés: 1,96 g (S)-alanil-(S)-prolin-benzil-észter-hidrogén-klorid (73%) Op.: 170—172°C [a]“= —95° (c=l, MeOH) Az anyalúg lepárlása után kapott olajos maradékot 70°C-on forró petroléterrel forraljuk, dekantáljuk, hűtjük, a kiváló anyagot szűrjük, petroléterrel mossuk. Kitermelés: 1,83 g (E)-benzil-4-fenil-4-oxo -2-butenoát (80%). O.p.: 42—43°C 4. példa N-( 1 (S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-analil - -(S)-prolin (enalaprilát) 5,8 g (10 mmól) N-(l(S)-benziloxikarbonil-3-oxo-3-feni!-propil)-(S) -alanil- (S)-prolin-benzil-észter-hi drogén-kloridot oldunk 80 ml metanolban és 0,6 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 720 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést 50°C-on folytatjuk, további 240 ml hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oldjuk 20 ml desztillált vízben, NaHC03-oldattal az oldat pH-értékét 2,9-re állítjuk. A kivált fehér csapadékot szűrjük, hideg vízzel mossuk, metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,0 g (86%) cím szermti vegyül et. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
