197579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefémkarbonsav származékok előállítáásra
5 197579 6 A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és 100 ml N,N-dimetil-formamidban és 13,9 ml, 0,1 mól trietil-aminban oldott 20,1 g, 0,1 mól 2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-szin-metoxi-imíno-ecetsavat csöpögtetünk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át, majd 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, miközben folyamatosan csapadék képződik. A csapadékot DMF-dal mossuk és szárítjuk. így 92%-os hozammal 36,0 g 1 - [a-szin-metoxi-imino-a- (2-amino-iiazol-4-il-acetil] -benzotiazol-3-oxid reakcióképes amidot nyerünk. IR (KBr cm'1): 1730 (amid karbonil) NMR (DMSO-d6, ő, ppm): 2,27 (3H, s, -N-CH3), 2,90 (3H, s, -N-CH3). 3,90 (3H, s, -OCH3), 7,07 (1H, s, tiazol-H), 7,13 (2H, s, -NH2), 7,5—8,5 (4H, m, benzotriazol-H), 7,97 (1H, s, H-C-) 0 O.p.: 156—159°C (bomlik). 2. Példa A reakciót az 1. példában ismertetett módon hajtjuk végre, de tetrahidrofurán helyett N,N-dimetil-formamidot (DMF) alkalmazunk oldószerként. így 88%-os hozammal 34,4 g I - [a-szin-metoxi-imino-a- (2-amino-tiazol-4- -il) -acetil] -benzotriazol-3-oxidot nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai megegyeznek az 1. példában közölttel. 3. Példa A reakciót a 2. példában ismertetett módon hajtjuk végre, de dietil-klór-tioíoszfát helyett difenil-tiofoszforsav-kloridot alkalmazunk. így 93%-os hozammal 36,4 g 1- [a-szin-metoxi-imino-a- (2-amino-tiazol-4-il)-acetil) - -benzotriazol-3-oxid DMF szolvátot nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai megegyeznek az 1. példában közölttel. 4. Példa A reakciót a 2. példában ismertetett módon hajtjuk végre, de tetrahidrofurán és N, N-dimetil-formamid helyett N,N-dimetil-acetamidot alkalmazunk oldószerként. így 85%-os hozammal 34,4 g 1 - [a-szin-metoxi-imino-a- (2-amino-tiazol-4-il ) - acetil j -benzotriazol-3-oxid DMA szolvátot nyerünk. IR (KBr, cm'1): 1730 (amid karbonil), 1655 (DMA karbonil), NMR (DMSO-d6, 6, ppm): 2,05 (3H, s, CH3- -C-), 2,30 (3H, s, -N-CH3), 2,95 (3H, s, ii O -N-CH3), 3,95 (3H, s, -OCH3), 7,10 (1H, tiazol-H), 7,20 (2H, s, -NH2), 7,4—8,4 (4H, m, benzotriazol-H). O. p.: 157— 160°C (bomlik). 5. Példa 100 ml víz és 200 ml acetonitril elegyébe 5,4 g 7-amino-cefalosporánsavat adunk. Az elegyhez 2,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd szobahőmérsékleten 10 percig, a teljes oldódásig keverjük. A kapott elegyhez 6,40 g, az 1. példa szerint előállított 1 - (a-szin-metoxi-imino-a- (2-amino-tiazol-4-il)-acetil] -benzotriazol-3-oxid DMF szolvátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, hogy a reakció lejátszódjon. Ezután a reakcióelegyből az acetonitrilt kidesztilláljuk, az oldatot 0 és 5°C közé hütjük, pH-ját 2n hidrogén-kloriddal 4,0-ra állítjuk, és 1 órán át keverjük, hogy csapadék képződjön. Ezután az elegyet szűrjük, a szürletet nátrium-kloridda! telítjük, 120 ml etil - -acetátot adunk hozzá, majd pH-ját'erős keverés közben 2n hidrogén-kloriddal 2,5-re állítjuk. Halványsárga csapadék képződik. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, szűrjük, majd a csapadékot szárítjuk. így 95%-os hozammal 8,65 g 7-{ [2- (2-amino-tiazol-4-i! ) - -2-szin-metoxi-imino] -acetamidol-ceí alosporánsavat (cefotaxime) nyerünk. IR (KBr, cm'1): 1780 (ß-laktüm karbonil) NMR (D20/NaHC03, ő, ppm): 2,08 (3H. s, 9 -C-CH3), 3,53 (2H, d, C2-H), 4,02 (3H, s, OCH3), 4,84 (2H, d, 3-CH2-), 5,20 ( 1H, d, C6-H), 5,82 (1H, d, CrH), 6,97 (1H, s, tiazol-H). 6. Példa A reagáltatást az 5. példában ismertetett módon végezzük, de acetonitril helyett ekvimoláris mennyiségű tetrahidrofuránt alkalmazunk oldószerként. így 93%-os hozammal 8,44 g 7-( [2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-szin-metoxi-imino] -acetamidoj-cefalosporánsavat nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai az 5. példában megadottal azonosak. 7. Példa A reagáltatást az 5. példában ismertetett módon végezzük, de acetonitril helyett ekvimoláris mennyiségű acetont alkalmazunk oldószerként. így 91%-os hozammal 8,26 g 7-{ [2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-szin-metoxi-imino] -acetamido}-cef alosporánsavat nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai az 5. példában megadottal azonosak. 8. Példa 100 ml víz és 40 ml N,N-dimetil-formamid elegvéhez 5,44 g 7-amino-cefalosporánsavat adunk, majd az elegyhez 2,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, hogy a szilárd anyag feloldódjon, majd 10°C alá hütjük. A lehűtött oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 40 ml N,N-dimetil-formamidban oldott 7,87 g 1 - [a-szin-metoxi-imino-a- (2-amino-tiazol-4- -il) -acetil] -benzotriazol-3-oxid DMF szolvátot. Az oldatot a reakció lejátszatására 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az N,N-dimetil-formamidos oldatot 150 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük. Az oldatot 5°C-ra hütjük, pH-ját 2n hidrogén-kloriddal 4,0-ra állítjuk, majd az oldatlan szennyezések eltávolítására szűrjük. A szűrlet pH-ját 2n hidrogén-kloriddal 2,5-re állítva halványsárga csapadékot nyerünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kapott csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. így 88%-os hozammal 7,98 g 7-{[2-(2-amino-tiazol-4-il)-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
