197579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefémkarbonsav származékok előállítáásra
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletíi ß-laktäm-szärmazökok előállítására. Az (I) általános képletben — R1 jelentése hidrogén-vagy alkálifématom, — R2 jelentése hidrogénatom, acetoxi-metil-csoport (1—4 szénatomos a 1 kil ) -tetrazolil-tio-metil-csoport, [2,5-dihidro-6-hidroxi-2-( 1—4 szénatomos aIki 1 ) - -5-oxo-as-triazinil] -tio-metil-csoport. A találmány tárgya közelebbről új, javított eljárás az (I) általános képletíi cefemkarbonsav-származékok előállítására. Az új eljárással az (I) általános képletíi vegyületek gazdaságosan állíthatók elő. A találmány szerint előállított vegyületek hasznos mikróbaelíenes szerek, amelyek a mikróbák széles köre ellen, például Streptococcus, Escherichia, Proteus, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Serratia, Neisseria és hasonló fajok ellen különösen erős hatást fejtenek ki. A szemiszintetikus p-laktám-antibiotikumok előállítására az irodalmi közleményekben és a szabadalmi leírásokban számos módszert ismertetnek. Különféle ß-laktäm antibiotikumokat állítottak elő a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav- (7-ADCA) vagy a 7-amino-cefalosporánsav- (7-ACA) — származékok kondenzálásával; ezekkel peptidkötéseket képezve nyerték a ß-laktäm-antibiotikumokat. Ismeretes néhány módszer az (I) általános képletü vegyületek előállítására. Például a (II) általános képletü, aminocsoportjukon védett szerves savakat — a képletben R jelentése amino-védőcsoport — reakcióképes származékukká alakítják, majd acilezőszerként alkalmazzák 7-ACA, 7-ACDA vagy származékaik acilezésére. Reakcióképes származékokként általában sav-halogenideket, reakcióképes észtereket vagy reakcióképes amidokat használnak. A 102 293./1977., a 34795./1978„ a 68796./1978.. az 52096./1979. és a 157 596./ /1979. számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben és a 2 025 933. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban különböző módszereket ismertetnek a (11) általános képletü szerves savak halogenidjeinek előállítására és a sav-halogenidek acilezőszerként való alkalmazására. Ezek szerint a módszerek szerint a (II) általános képletü szerves savakat tionil-kloriddal (SOCl2). foszfor-pentakloriddal (PC15) vagy foszfor-oxi-kloridda 1 (POCl3) ■ sav-halogeniddé alakítják, majd a kapott sav-halogeniddel 7-ADCA-t vagy 7-ACA-t acileznek, majd a kapott acilezett termékről az R védőcsoportot eltávolítva nyerik az (I) általános képletü vegyületeket. A fenti módszereknél nemcsak a reakciókörülmények bonyolultsága jelent hátrányt, de az aminocsoport védésére és a védőcsoport eltávolítására szükséges lépéseket is végre kell hajtani. Ezen kívül a sav-halogenid sem stabil. 1 A 102 293 /1977., a 95 993./1979. és a 152 488./1981. számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben a (II) általános képletü szerves savak reakcióképes észterének szintézisét és 7-ACA, 7-ACDA vagy származékaik fenti reakcióképes származékkal (I) általános képletü vegvületté való acilezését ismén tetik. Az eljárás szerint először a (II) általános képletíi vegyület 2-piridin-tioészterét, 2-benzotiazol-észterét vagy 1-hidroxi-benzotriazol-észterét készítik el, majd ezzel az észterrel acilezik a 7-ACA-t, 7-ACDA-t vagy ezek származékait, így nyerik az (I) általános képletü vegyületéket. Az észter előállítása során azonban mellékreakciók zajlanak le, az acilezés végrehajtása sok időt vesz igénybe és alacsony hozammal megy. Az (I) általános képletü vegyületek előállítására ismertek ugyan sav-amidot vagy vegyes anhidridet alkalmazó eljárások, ezek végrehajtásánál azonban ugyanazok a problémák merülnek fel, amelyeket az előzőekben említettünk. A fenti módszereknél először a 2-(2-amino-tiazol-4-ii) -2-szin-metoxi-imino-ecetsav aminocsoportjára felviszik az R védőcsoportot; ezután előállítják a reakcióképes származékot. például sav-halogenidet vagy reakcióképes észtert, stb; végrehajtják az acilezést, majd eltávolítják a védőcsoporíot. A 95593./1979. számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben olyan eljárást ismertetnek, amelyben a (II) általános képletü vegyület 1-hidroxi-benzotriazol-észterét és amidját alkalmazzák. Ezzel az eljárással a (VII) általános képletü észterek és a (VIII) általános képletü amidok keletkeznek közel azonos arányban. A (VII) általános képletü reakcióképes észterek azonban igen bomlékonyak, (II) általános képletü savvá és 1-hidroxi-benzotriazollá bomlanak. Ezért, nagy nehézségekbe ütközik a fenti termék elkülönítése és acilezőszerként való alkalmazása. Hosszas vizsgálataink során arra a nem várt és meglepő felismerésre jutottunk, hogy ha egy (IV) általános képletü dia 1 kil - (vagy difenil-)-tiofoszforsav-klorid vegyületet bázis jelenlétében az (V) képletü vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletü vegyületet egy (Ila) képletü szerves savval reagáltatjuk, szelektíven, igen nagy hozammal nyerjük a (VIII) képletü reakcióképes amidot az alkalmazott oldószerrel szolvatált formában. A reakcióképes amid szolvát.át szobahőmérsékleten egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatva könnyen és igen magas hozammal állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletü vegyületet. A. találmány tárgya a fentieknek megfelelően egy új acilezési eljárás az (I) általános képletü vegyületek igen mágas hozammal való előállítására, amely eljárás szerint egy (IV) általános képletü dialkil- (vagy difenil-)-tiofoszforsav-kloridot (V) képletü 1- -hidroxi-benzotriazollal reagáltatunk, a ka2 3 197579 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
