197578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bakampicillin-hidroklorid stabilizálására
197578 A bakampicillin - hidroklorid ismereteink szerint két diasztereomer alakban, mint S-epimer és R-epimer létezik. A kettőt az előállításukra jelenleg ismert ipari eljárások során keverékben kapjuk. Az S-epimer trigonális kristályokat képez, de az R-epimer csak amorf formában állítható elő. A bakampicillin-hidrokloridot iparilag úgy tisztítjuk, hogy vizes oldatából butil-acetát és nátrium-klorid hozzáadásával kicsapjuk, majd kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A csapadék mikrokristályos S-epimerből áll, amelynek a felületére különböző mennyiségekben R-epimer is kiválik. A csapadékot ezután adott esetben etil-acetáttal mint granuláló folyadékkal granuláljuk. A granulátumot levegőn szárítjuk, amíg a két oldószerből, az etil-, illetve butil-acetátból lényeges mennyiséget már nem tartalmaz (meg kell jegyeznünk, hogy mind az etil-acetát, mind a butil-acetát kisebb molekulasúlyú homológjai a bejelentésünkben igényelt vegyületek egyik osztályának, vagyis az alifás alkoholok egyenesláncú észtereinek és, hogy ezek viselkedése a bakampicillin-hidroklorid iránt jól egyezik a védőhatás alábbi magyarázatával). Ezeket csupán el kell távolítani vákuumban, melegítéssel végzett szárítással. Azt tapasztaltuk, hogy az etil-acetát könnyebben távolítható el, mint a butil-acetát. A kezdeti oldószertartalom megfelel körülbelül 1 molekula oldószernek, adszorbeálva 1 kristályegység elem által. Az S-epimerben dús bakampicillin-hidroklorid készítmények az oldószereket sokkal hatásosabban visszatartják, mint az R-epimerben gazdag készítmények, amint azt a differenciál termikus analízisek mutatják. Röntgensugárral végzett por-diffrakciós analízisekkel azt találtuk továbbá, hogy az S-epimer trigonális kristályai körülbelül 7 A átmérőjű csatornákkal rendelkeznek, az egyik fő krisztallográfiai tengely mentén. Ezek a nyitott csatornák utat engednek a víznek, amely így kifejtheti hidrolitikus hatását, nem csak a bakampicillin-hidroklorid kristályok felületén, hanem azokon keresztül is. Megfelelő iners szerves vegyületek, így a jelen bejelentés által igényeltek, használhatók ezeknek a csatornáknak a blokkolására, ezáltal hatásosan csökkentve a hidrolitikus bomlás sebességét. Ugyanennek a hatásnak kell működnie az R-epimer amorf fázisában is, mivel azt találtuk, hogy az R-epimerben dús készítmények specifikusan adszorbeálják az igényelt vegyületeket, körülbelül ugyanazokban az arányokban, és ezek megvédik a vegyületeket. Ezt megmagyarázza az a tény, hogy az R-epimer kizárólag az S-epimerrel együtt, annak felületére válik ki, 800 Á-nél nem vastagabb réteget képezve. Mivel az R-epimer specifikus adszorpcióval tapad a rendezett S-epimerhez, így feltételezhető, hogy félig rendezett állapotot vesz fel, ami fizikai tulajdonságaiban az utóbbihoz hason- Ht. A találmány szerint stabilizált és granulált bakampicillin-hidroklorid értékes kompo3 nense az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményeknek, és ezeknek ellenállást biztosít a nedvesség okozta mállással szemben. Ezeket a gyógyszerkészítményeket bármilyen szokásos dózisformában beadhatjuk, így a tabletták, kapszulák, porok, szuszpenziók, késleltetett hatású1 készítmények és hasonlók alakjában, és ezek a készítmények más járulékos anyagokat, módosító-, hordozó-, kötő- és sikosítóanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti előnyös stabilizáló anyagok a cetil-alkohol és a cetosztearil-alkohol. Ezek kiváltképpen előnyösek a száraz bakampicillin-hidrokloridra számítva 6 tömeg% mennyiségben. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa A eljárás Planetáris keverőbe teszünk 650 g keveréket, mely áll 500 g bakampicillin-hidrokloridból, továbbá butil-acetát és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyéből. Ehhez a keverékhez adunk 120 g olyan oldatot, amely 1 tömegrész, az 1. táblázat „A” eljárás szerinti egyik anyagból és 2 tömegrész izopropanolból vagy etil-acetátból áll, és a keveréket 5 percig nedves dörzsölésnek vetjük alá. Az így kapott granulátumot átvisszük nedves őrlőbe, megőröljük és fluid-ágyas szárítóban 1 órán át 60°C-on szárítjuk. Ezután az őrleményt 1,2 mm-es lyukbőségű szitával rendelkező oszcilláló granulátumban szárazon megőröljük, így fehér granulátumot kapunk, amely 5,3—6,9 tömeg% stabilizáló anyagot tartalmaz. 2. példa B eljárás Planetáris keverőben előkészítünk 140 g keveréket, mely áll 100 g bakampicillin-hidrokloridból és butil-acetát és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyéből. Ehhez a keverékhez adunk 26 g olyan oldatot, amelyet úgy készítünk, hegy 1 tömegrész, az 1. táblázat „B" eljárás szerinti egyik anyagot feloldjuk 3 rész etil-acetátban, és a keveréket 5 percig nedves dörzsölésnek vetjük alá. A granulátumot 4 mm lyukboségű szitán átszitáljuk és szárítószekrényben 60°C-on 1 órán át szárítjuk. Ezután a terméket 1,0 mm lyukbőségű szitával rendelkező oszcilláló granulátorban szárazon megőröljük, így körülbelül 6 tömeg% stabilizáló anyagot tartalmazó granulátumot kapunk. 3. példa Planetáris keverőbe 640 g keveréket készítünk elő, mely áll 500 g bakampicillin-hidrokloridból és butil-acetát és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyéből. Ehhez a keverékhez cetil-alkohol izopropanolos oldatát (1:2 súlyrész) adjuk, és a keveréket 5—15 percig nedvesen dörzsöljük. A hozzáadott cetanol-oldat menynyisége szempontjából három külön kísérletet 45 g, 90 g, illetve 135 g végzünk el. A keveréket ezután nedvesen őröljük (Alexander-3 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
