197576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tiazolil-imidazo [1,2-a]pirimidinek és savaddiciós sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197576 8 Farmakológiai hatás Az (I) általános képletü vegyületek az agyban kölcsönhatásba lépnek a benzodiazepinreceptorokkal, és néhány vegyület minor trankvillánsként, valamint elhízás vagy észlelési gátlás kezelésére alkalmas. A benzodiazepinreceptorhoz való kötődésre (FRB) a szkrínelést a 2,128,989. A. sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint végeztük. A II. táblázatban lévő értékeket IC50-ben (nM) fejeztük ki. A vegyületek affinitását a benzodiazepinreceptorhoz a rádióligand [3H] flunitrazepám alkalmazásával értékeltük ki az eredeti rádióreceptor kötési módszer módosításával, mely módszert SQUIRES és BRAESTRUP dolgozta ki (Nature, 1977, 266, 732). A II. táblázatban. adott értékek a tesztgyógyszer nanomoláris koncentrációjára vonatkoznak, amely 0,6 nM [3H] -flunitrazepám fajlagos kötődését patkány-előagy-membrán-készítményekhez 50%-kai gátolja (ICsonM). 7 II. táblázat Példaszám FRB 1 112 2 220 3 2500 4 2800 5 80 6 2000 7 22 8 100 9 100 10 200 A benzdodiazepin inverz agonista tulajdonságait a következő tesztekkel mutatjuk be: a) DBA2 egéren hang által kiváltott stimulálással előidézett küszöbrohamok felerősítése [Jensen és társai — Life Sciences 33, 393—9 (1983)]. A DBA2 egereket audiostimulálásnak tesszük ki. A küszöbroham-jellemzőket (izomclonus, rángás) a hatóanyaggal erősítjük fel teljes görcsös rohamokig, és kiszámítjuk az ED50-et. Az 1. példa szerinti vegyület: ED50 értéke: 3 mg/kg i.p. (30 perc előteszt). b) Leptazol szubkután injekciójával előidézett rohamok potenciálása CD, egéren. Egy olyan leptazol-dózist választunk, amely 10—20%-os görcsös rohamot idéz elő kezeletlen CD, egereken. A hatóanyagok növelik a görcsös rohamok százalékos arányát, és az ED50-et Lichfield és Wilcoxon módszere szerint számítjuk ki [J. Pharmacol Exp. Ther. (1949) 96,99], Az 1. példa szerinti vegyület ED50 értéke = = 50 mg/kg i.p. (30 perc preteszt). c) Nyelvcsont feletti izomrángás előidézése uretánnal érzéstelenített Wistar patkányokon [ James & Gardner — Europ. J. Pharmacol. 113, 223—8 (1985) ]. Niálamiddal előkezelt Wistar patkányokat uretánnal érzéstelenítünk és a nyelvcsont feletti izmokat az új hatóanyagokkal kezeljük. A hatóanyagok növelik a rángás amplitúdóját és/vagy sebességét. Az 1. példa szerinti vegyület: MED értéke = 10 mg/kg i.p. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek — ahol R, jelentése adott esetben 1 vagy 2 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy CF3-csoporttal szubsztituált tiazol-2-il - csoport, vagy -COjAlk csoporttal szubsztituált tiazol-2-il-csoport, ahol Alk jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R3 2-5 szénatomos alkenilcsoportot is jelenthet, vagy R2 és R3 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képez, X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — ahol R2, R3, X, R4 és Alk jelentése a fenti — bázikus reagenssel reagáltatunk, az először kapott terméket megsavanyítjuk, majd az így nyert (III) általános képletü vegyületet — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti — N,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletü vegyületet — ahol R2, R„, X és R4 jelentése a fenti — ammóniagázzal kezeljük, a keletkezett (V) általános képletü vegyületet ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti — Lawesson reagenssel (VI) általános képletü vegyületté alakítjuk — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti —, melyet egy (VII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — R’, és R”, jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, -CF3 csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -COOAlk csoport, ahol Alk jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom — 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyület és a bázikus reagens reakcióját előnyösen kálium-karbonáttal metanol és víz jelenlétében végezzük és a reakcióelegyet az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük és a (III) általános képletü vegyület és N.N’-karbonil-diimidazol reakcióját előnyösen megfelelő szerves oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban végezzük és a (IV) általános képletü vegyület és az ammóniagáz reakcióját megfelelő szerves oldószer, például kloroform jelenlétében hajtjuk végre, és (V) képletü vegyület és a Lawesson reagens reakcióját előnyösen megfelelő szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük és a (VII) általános képletü vegyületet, ahol Hal előnyösen klóratom, a (VI) általános képletü vegyülettel előnyösen szerves oldószer, például etanol jelenlétében reagáltatjuk. 5 70 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
