197574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197574 R', R4 és R5 jelentése a fenti — reagáltatunk és a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol A és R1 jelentése a fenti — izoláljuk és vízelvonással ciklizáljuk, vagy c. ) valamely V általános képletű vegyületet — mely képletben A és R1 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, vagy szulfonsavészter-csoport — 3 metil-xantinnal bázikus katalizátor jelenlétében vagy 3-metil-xantin nátrium vagy kálium sójával reagáltatjuk, vagy d. ) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése a fenti, valamely VII általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti — bázikus katalizátor jelenlétében 3-metil-xantinnaI reagáltatunk vagy e. ) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése -(CH2)„-NR2R3 képletű csoport, ahol R2, R3 és n jelentése a fenti, valamely R1 helyén 1—3 szénatomos halogénalkil-csoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületet — ahol A jelentése a fenti — valamely IX általános képletű aminnal — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk és a kapott vegyületet vízelvonással ciklizáljuk, és kívánt esetben olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl jelentése - (CH2) n-NR2R3 képletű csoport, ahol R2, R3 és n jelentése a fenti, valamely kapott R1 helyén í—3 szénatomos halogénalkil-csoportot tartalmazó la általános képletű vegyületet — ahol A jelentése a fenti — valamely IX általános képletű aminnal — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós vagy alkáli-fém sójává alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk. Az a.) eljárásnál előnyösen a II általános képletű amidoximot egy VIII általános képletű észterrel — ahol R1 jelentése a fenti, R5 jelentése alkil-csoport, előnyösen metil, vagy etilcsoport — reagáltatjuk egy bázis — előnyösen alkáli-, vagy alkáli-földfém-hidroxid-karbonát, vagy alkoxid, különösen előnyösen nátrium-metilát, vagy nátrium-etilát — és poláros, vagy apoláros szerves oldó- és/vagy hígítószer jelenlétében. A II és VIII általános képletű vegyületeket előnyösen 50— 150°C-on, különösen előnyösen egy oldó és/vagy hígítószer forráspontján reagáltatjuk. Szerves oldó és/vagy hígítószerként 1—4 szénatomszámú alkoholok, N-aikii-savamidok, mint a dimetiiformamid, aromás szénhidrogének, mint benzol, klórbenzol, előnyösen toluol, xilol jöhetnek számításba; apoláros oldószerek esetében a képződő vizet és alkoholt azeotróp desztillációval célszerű eltávolítani. Az a.) eljárás másik előnyös kivitelezési módja, ha a II képletű amidoximot a III képletű savanhidriddel melegítjük szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket lehet használni; különösen előnyös, ha oldószernek az acilezésre és gyűrűzárásra használt savanhíd- 4 5 ridet használjuk. Az acilezést és gyűrűzárást 50—150°C-on, különösen előnyösen 90— 110°C-on hajthatjuk végre. Az a.) eljárásnál a reakcióidő az alkalmazott reagens és oldószer minőségétől és a reakció hőmérsékletétől függ és 0,5—24 óra között változik. A b.) eljárásnál az acilezést előnyösen az (R'C0)20 képletű savanhidriddel vagy R'COX képletű savhalogeniddel — ahol R1 jelentése a fenti, X jelentése halogén — előnyösen savkloriddal, szerves oldó és/vagy hígítószer jelenlétében, előnyösen acetonban, piridinben, benzolban, dimetilformamidban, vagy anhidridek esetében fölös anhidridben, 2—4 szénatomszámú, dialkiléterekben, dioxánban, halogénezett szénhidrogénekben, előnyösen diklórmetánban, kloroformban hajthatjuk végre. Savhalogenidekkel végzett acilezéseknél előnyös szervetlen, vagy szerves savmegkötők alkalmazása. Szervetlen savmegkötőként alkáli- és alkáli-földfém-karbonátok, mint nátriiimkarbonát, káliumkarbonát, kalciumkarbonát, vagy hidrogénkarbonátok, mint nátriumhidrogénkarbonát, szerves savmegkötőként tercier aminok, előnyösen piridin, vagy trietilamin alkalmazhatók, vagy ha az R' csoport bázikus, akkor a képződő IV képletű vegyület is szolgálhat savmegkötőként. A b.) eljárásnál az oxadiazol gyűrű kialakítását poláros szerves és/vagy víz oldó és/vagy hígítószerben, vagy apoláros oldó és/vagy hígítószerben, vagy oldószer nélkül pirolizissel végezhetjük el. A IV képletű vegyplet gyűrűzárásánál a pH optimálisan 6—8 között van, melyet kívánt esetben szervetlen, vagy szerves bázikus anyagokkal előnyösen nátriumkarbonáttal, vagy trietilaminnal lehet beállítani, különösen a Britton-Robinson puffer felhasználása. Vízoldható IV képletű vegyületeknél a gyűrűzárás vízben előnyösen végezhető el pH=7- nél. A c.) eljárásnál az V általános képletű vegyület és a 3-metil-xantin reakcióját előnyösen valamely szerves oldószer és/vagy hígítószer jelenlétében végezzük. Oldó és/vagy hígítószerként előnyösen dimetilformamid vagy alkoholok, mint n-butanol, bázikus katalizátorként szerves bázisok, mint piridin, trietilamin, piperidin, vagy szervetlen bázisok, mint alkálifém-hidroxidok, előnyösen nátriumhidfoxid vagy káliumhidroxid, vagy alkálifém-karbonátok, mint nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát alkalmazhatók. A d.) eljárásnál bázikus katalizátorként előnyösen kvaterner ammónium-hidroxidot, különösen előnyösen Triton-B-t alkalmazhatunk. Az a.) és b.) eljárásoknál a kiindulási II általános képletű 3-metil-xantin-7-il-alkán- 1 arbonsavamidoximokat önmagában ismert módszerrel a megfelelő 3-metil-xantín-7-íl-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
