197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197573 4-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 260—265°C-on olvad. Az 1 -izopropil-piperidin-4-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot a következőképpen lehet előállítani: 6,15 g 2-bróm-propán 50 ml propanollal készített oldatához 10 perc alatt 15,7 g piperidin-4-karbonsav - etil - észtert adunk 25°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 48 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A rtiaradékot 150 ml 1,5 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. A kapott oldatot kétszer 100—100 ml etil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9 körüli értékre állítjuk be, háromszor 100— 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott meradékot 30 ml etanolban oldjuk, a kapott oldathoz 12 ml etil-éteres, 4,5 n gázalakú hidrogén-klorid-oldatát adjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossúk és szárítjuk, fgy 6,9 I-izopropi 1-4- piperidil-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, amely 195—200°C-on olvad. 24. példa 3,9 g N-acetil-ß-alanin 66 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 6,6 g 3-k1ór-2-(7- -klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin - 1 - ont adunk. A kapott bezsszínű szuszpenzióhoz cseppenként 3,8 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] - unaec-7-ént adunk, és a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül. Ezt követően ismét 1 g N-acetil-ß-alanint, majd 1 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk, és 20°C körüli hőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 130 ml vízbe öntjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, háromszor 25—25 ml vízzel mossuk, és kromatográfiás eljárással tisztítjuk 50 kPa nyomáson, 500 g szilikagélt tartalmazó, 5 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk, 75 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 7—9. frakciót gvüjjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott szilárd anyagot acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 3,9 g 2-(7- -klór-1,8-na ft irid in-2-il) -3-oxo-izoindolin -1 - -il-3-acetil-amino-propanoátot kapunk, amely 220°C-on olvad. Az N-acetil-ß-alanint a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 4-propionil-amino-vajsav előállításánál ismertettünk, azonban 8,9 g ß-alaninböl, 9,6 g ecetsavanhidridből indulunk ki. fgy 12,9 g N-acetil-ß-alanint kapunk olaj alakjában, amelyet a további szintézisek során minden tisztítás nélkül felhasználhatunk. 25. példa A 24. példa szerinti eljárással dolgozunk, "azonban 5 g 5-acetil-amino-pentánsav 66 ml dimetil-formamiddal készített oldatából, 6,6 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-15-izoindolin-l-onból és 4,7 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. Acetonitrilben átkristályosítva 3,3 g 2 -(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin -1 -il-5-acetil-amíno-pentanoátot kapunk, amely 185°C-on olvad. Az 5-acetil-amino-pentánsavat a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő," amelyet a 4-propionil-amino-vajsav előállításakor leírtunk, azonban 11,7 g 5-amino-pentánsavból és 12,6 g ecetsavanhidridből indulunk ki. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (0,05 kPa) betöményítjük, és így 6 g 5-acetil-amino-pentánsavat kapunk olaj alakjában, amelyet a szintézisek során minden további tisztítás nélkül alkalmazhatunk. 26. példa Az I. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-n a ft irid i n - -2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,2 g 4-izobutiril-amino-vajsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énböl indulunk ki. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk, majd kromatográfiás eljárással tisztítjuk 130 g szilikagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 79—85. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot diizopropi!-éterben keverés közben kikristályosítjuk. így 5,5 g 2- < 7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindol in - -1 -il-4-izobutirll-amino-butirátot kapunk, amely 208°C-on olvad. A 4-izobutiril-amino-vajsavat a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 4-propionil-amino-vajsav előállítása során ismertettünk, azonban 10,3 g 4-amino-vajsavból és 15,8 g izovajsav-anhidridből indulunk ki. fgy 15,5 g 4-izobutiril-amino-vajsavat kapunk olaj alakjában, amelyet minden tisztítás nélkül alkalmazhatunk a további szintézisek során. 27. példa Az 1. példa szerinti eljárással, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin - 1 -orv 100 mi vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 6 g 1-butiril-piperidin-4-karbonsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 250 g szilikagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 4,2 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk, 70 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 82—110. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott szilárd anyagot keverés közben diizopropil-éterrel felvesszük, ezt követően szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, fgy 6 g 2- (7-klór-l ,8-na ftiridin-2-il ) -3-oxo-izoindo! in -16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
