197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197573 tetett módszer szerint állíthatjuk elő [55, 4571 (1933)]. A 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-i 1 ) -izoindolin-1-ont a következő módszerrel állíthatjuk elő: 15,5 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8- -naítiridin-2-il) -izoindolin-1-önhöz cseppenként keverés közben 200 ml szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával keverés közben forraljuk 1 órán át, ezt követően 10,5 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és további 3 órán át forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően lehűtjük.60°C körüli hőmérsékletre, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 60°C-on) betöményitjuk. A kapott maradékhoz 100 ml diklór-rnetánt adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 60°C-on) betöményítjük. A kapott maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és 10 percen keresztül keverjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük. 15 ml diklór-metánnal, majd kétszer 25—25 ml diizopropil-éterrel mossuk, és levegőn megszárítjuk. így 12,4 g 3-kIór-2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin - 1 - ont kapunk amely 300°C-on nem olvad. A 3-hidroxi-2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2- -il)-izoindolin-l-ont a 815 019 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 8,25 g 3-kIór-2-(7-klór-l ,8-naftirídin-2-il)-izoindolin-1 -ónból, 4,25 g 4-dimetil-amino-vajsav-hidrokloridból és 7,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és így 4,1 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -iI-4-dimetil-amino-butirátot kapunk, amely 140°C-on olvad. A 4-dimeti)-amino-vajsavat a Harries, C., Duvel, F. Liebigs Ann. Chem.-ben [(1915) 410, 54] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 3. példa 6,6 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-on 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 20°C körüli hőmérsékleten 2,4 g 4-metil-pentánsavat és 3,05 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk, és a kapott szuszpenziót 24 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. Először 500 ml desztillált vizet és 150 ml diklór-metánt adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 50—50 ml desztillált vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60°C- on betöményítjük. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 150 g szilikagélt tartalmazó 3,5 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével. Először 200 ml oldószerrel eluálunk, az ennek megfelelő eluátu-5 4 mot kiöntjük; ezt követően 900 ml oldószerrel eluálunk, ezt az eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on betöményítjük. Etanolban való átkristályosítás után 4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-4-metil-pentanoátot kapunk, amely 147°C on olvad. 4. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,4 g 1- -metil-3-piperidin-karbonsav-hidrokloridból és 10.7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és a kapott terméket 1000 ml vízbe öntjük, szűrjük, és levegőn szárítjuk. Ekkor 11,3 g terméket kapunk, amely 70°C körüli hőmérsékleten olvad. A kapott szilárd terméket 40 ml etanolban oldjuk. A kapott meleg oldathoz 3 g fumársav 30 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, 15 ml etanollal mossuk, csökkentett nyomáson (0,07 kPa), 45°C-on szárítjuk. így 9,8 g 2- (7-klór- l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-1 -il-1 -metil-3-piperidin-karboxilát savas fumarátját kapjuk, amely 211°C-on olvad. Az 1 -metil-3-piperidin-karbonsav-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 17,1 g l-metil-3-piperidin-karbonsav-etil-észtert 67 ml 6 ti vizes hidrogén-klorid-oldatban oldjuk. Hat órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, betöményítjük, a kapott maradékot acetonban kikristályosítjuk. így 15,7 g l-metil-3-piperidin-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 186°C-on olvad. 5. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,4 g 1- -metil-4-piperidin-karbonsav-hidrokloridból és 10.7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, a kapott maradékot kétszer etanolban, majd acetonitrilben átkristályosítjuk, így 5,6 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il -1 -metil-piperidin-4-karboxilátot kapunk, amely 136°C-on, majd 157°C-on olvad. Az l-metil-piperidin-4-karbonsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet az l-metil-piperidin-3- -karbonsav-hidroklorid előállításakor ismertettünk, azonban 8,6 g l-metil-piperidin-4- -karbonsav-etil-észterből és 33 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki. Acetonbah való átkristályosítás után 6,5 g 1-metil-piperidin-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 231°C-on olvad. Az l-metil-piperidin-4-karbonsav-etiI-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 15,7 g piperidin-4-karbonsav-etil-észter 8 ml vízzel készített oldatához, amelyet 5°C körüli hőmér6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
