197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197573 tett oldatához 5°C-on, 1 óra alatt, 11,8 g acetil-kloridot adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, körülbelül 5°C-on, majd a pH-értékét 12 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 1 körüli értékre állítjuk be. Az elegyet 80°C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük, a kapott maradékot 150 ml etanollal felvesszük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet 60°C-on, csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot 150 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, magnézium-szulfát felett, és 60°C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. így 19 g 4-(N-metil-acetil-amino)-vajsavat kapunk olajként, amelyet minden tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. 39. példa A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 5 g 2- (7-f 1 uor-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoíndolin-1 -ont 60 ml diklór-metánnal készített oldatából, 6,5 g trietil-aminbó! és 3,66 g 4-metil-pentánsav-kloridból, valamint 10 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. Etanolban való átkristályosítás után 1,2 g 2-(7-fluor-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-4-metil-pentanoátot kapunk, mely 154°C-on olvad. A 2- (7-fluor-1,8-naftiridin-2-il) -3-hidroxi-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 16,6 g 2-(7-fluor-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1,3-dion 90 ml vízmentes metanol és 90 ml dioxán elegyével készített szuszpenziójához 20°C körüli hőmérsékleten, kis adagokban 2,3 g kálium-bór-hidridet adunk, és a szuszpenziót 3 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően 120 g jég és 240 ml víz elegyébe öntjük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 50—50 ml vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és acetonitrilben átkristályosítjuk. így 10,3 g 2-(7-fluor-l ,8- -naftiridin-2-il) -3-hid roxi-izoin dől in-1 -ont kapunk, amely 246°C-on olvad. A 2-(7-fluor-l,8-naftiridin-2-il)-izoin dolin-1,3-diont a következőképpen állíthatjuk elő: 20,6 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1,3-dion 270 mi vízmentes nitrobenzollal készített szuszpenziójához, argonatmoszférában, 15 g kálium-fluoridot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával keverés közben forraljuk, 22 órán keresztül. 80°C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (0,13 kPa) betöményítjük 80°C-on. A kapott maradékot 170 ml etil-acetáttal felvesszük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk, először 30 ml etil-acetáttal, majd hatszor 30—30 ml vízzel, és a levegőn szárítjuk. így 16,9 g 2- (7-fluor-l ,8-naf tir i din-2-il) -izoin dől in-1,3- -diont kapunk, amely 264°C-on olvad. A 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-1,3-diont a 835 325 számú belga szabadalmi leírás módszere szerint állíthatjuk elő. 21 12 40. példa 25 mg 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-4-(acetil-amino)-butirát 10 ml, 50:50 tf. arányú hexán és etanol eleggyel készült oldatát 2,2 cm átmérőjű és 25 çm noszszúságu oszlopban lévő makroporozitású kovasavgélen adszorbeált trisz(fenil-karbamát) -cellulózból képzett stacioner fázison kromatografáljuk. Hexán és etanol 50:50 tf. arányú elegyével eluálunk, és 360 mm-es ultraibolya fénnyel detektáljuk. Az áramlási sebesség 9 ml/perc. Az 1-izomert 20 perc ala4t eluáljuk, ezt követi a d-izomer. A megfelelő eluátumokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 45°C-on szárazra bepároljuk. 8 mg (-)-2-(7- -klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l -il-4-(acetil-amino)-butirátot (op. 199°C) és 7 mg (-j- )-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il-4- (acetil-amino)-butirátot (op. 200°C) kapunk. A racém 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- -oxo-izoindolin-l-il-4- (acetil-amino) -butirátot a 12. példában leírt módon állíthatjuk elő. 41. példa A 40 példában leírt módon eljárva, de 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-ízoindolin-1 -il-4-(propionil-amino)-butirátból kiindulva 8 mg (-)-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoin dől in-1 -i 1-4- (propionil-amino) -butirátot (op. 205°C) és 8 mg (-)-)-2-(7-klór-l,8-naftiridin -2 - i I ) -3-oxo-izoin dől i n -1 -il-4- (propionil-amino)-butirátot (op. 204°C) kapunk. A racém 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- -oxo-izoindolin-1 -il-4- (propion il-a minő)-butirátot a 21. példában leírt módon állíthatjuk elő. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületet önmagukban, vagy a vegyülettel kompatibilis és gyógyászatbán alkalmazható adjuvánsokkal, hígítószerekkel és/ vagy bevonószerekkel együtt tartalmazzák. Ezeket a gyógyszereket orálisan, jektálisan, parenterálisan vagy perkután alkalmazhatjuk. O'ális készítményekként alkalmazhatunk tablettákat, pirulákat, porokat (általában zselatinkapszulákban), vagy granulátumot. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyag egy vagy több inert hígítószerrel, mint szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel van elkeverve. A készítmények a hígítószereken kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, lubrifikánsokat, mint magnézium-sztearátot. A folyékony, orális készítményekként alkalmazhatók a gyógyászatban elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és az elixírek, amelyek inert oldószereket tartalmaznak, mint vizet vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak a hígítószereken kívül más segéanyagokat is, mint nedvesítőszereket, színező- vagy ízanyagokat. A találmány szerinti parenterális készítmények steril, vizes nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
