197572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197572 víz elegyében, majd a kapott oldathoz 0,22 ml (3,42 mmól) klór-acetonitrilt adagolunk. Jeges hűtés közben argongáz-atmoszférában a reakcióeiegyhez hozzáadjuk 0,40 g (10 mmól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát cseppenként, majd a rakcióelegyet 40 percen át keverjük és az etanolt ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Hexán és etil-acetát elegyébő! végzett átkristályosítás után 0,30 g (30%) mennyiségben a 94—95°C olvadáspontú 3- (ciano-metil-tio-metil) -2-metil-8- (n-pentoxi) -imidazo(l,2-a) pirid int kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 303 (M+). Elemzési eredmények a C16H2lN3OS képlet alapján: számított: C% =63,33 H%=6,98 N% = 13,85 S% = 10 57’ talált: C%=63,2Í H%=6,94 N% = 13,76 S% = 10,63. A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő. 57. Példa /(LV) képletű vegyület/ 2-Metil-8- (n-pentoxi) -3- (2-propinil-tio) --meti!-imidazo(l,2-a)piridin-fumarátsó, olvadáspontja 127—128°C. Tömegspektrum (El) m/z: 302 (M+). Elemzési eredmények a Ci7H22N2OS ■ C4H404 képlet alapján: számított: C%=60,27 H%=6,26 N%=6,69 S%=7,66; talált: C%=60,32 H%=6,35 N%=6,65 S%=7,76. 58. Példa (39. reakcióvázlat) Argongáz-atmoszférában jeges hűtés közben 70 ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 10,6 g (39,15 mmól) 8- (n-pentoxi) -2- (hidroxi-metil) - -imidazo(l,2-a)piridin-hidrokloridot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékletre keverés közben melegedni hagyjuk és ezután a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk 200 ml metanolban. A kapott oldathoz 5,3 g nátrium-metilátot adunk jeges hűtés közben, majd az így kapott . elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk dietil-éterben és a kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kicsapódott kristályokat dietil-éter és n-hexán elegyével mossuk és végül kiszűrjük. így 7,8 g (80,4%) mennyiségben az 50°C olvadáspontú 8-(n-pentoxi) -2- (metoxi-meti! ) -imidazo ( 1,2-a ) - piridint kapjuk. 33 Elemzési eredmények a C14H20N2O2 képlet alapján: számított: C%=67,72 H%=8,12 N% = 11,28; talált: C%=67,67 H%=8,05 N% = 11,21. 59. Példa (40. reakcióvázlat) Argongáz-atmoszférában l,5g(5,54mmól) 8- (n-pentoxi) -2- (hidroxi-metil)-imidazo (1,2- -afpiridin-hidroklorid 30 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját lehűtjük —20°C-ra szárazjégből és acetonból álló fürdőben, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,3g(12,87mmól) ti ietil-amint, majd ezután cseppenként 0,83 g (6,07 mmól) acetoxi-acetil-kloridot. Ezt követően a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, majd az utóbbi hőmérsékleten 1 órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban fumársavval kezelve 1,2 g (55,3%) mennyiségben a 97°C olvadáspontú 8- (n-pentoxi) -2- (acetoxi-acetoxi-metil) -imidazo (l,2-a)piridin-hemifumarátot kapjuk. Elemzési eredmények a C17H22N205X Xl/2C4H404 képlet alapján: számított: C%=58,16 H%=6,16 N%=7,14; talált: C%=58,06 H%=6,!2 N%=7,13. 60. Példa (41. reakcióvázlat) Az 58. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de acefoxi-acetil-klorid helyett acetil-kloridot használva a 101 — 102°C olvadáspontú 8-(n-pentoxi)-2-(acetoxi- metil) -imidazo ( 1,2-a) piridin-hemifumarátot kapjuk. Elemzési eredmények a C15H20N2O3X Xl/2C4H404 képlet alapján: számított: C%=61,07 H%=6,63 N%=8,38; talált: C%=60,95 H%=6,63 N%=8,25. 61. Példa (42. reakcióvázlat) 5,0 g (20,13 mmól) 8-(n-pentoxi)-2-(metoxi-metil)-imidazo ( 1,2-a) piridin, 1,8 g (22,07 mmól) dimetil-amin-hidroklorid és 0,66 g (21,98 mmól) paraformaldehid 70 ml metanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 0,9 g (11,03 mmól) dimetil-amin-hidrokloridot és 0,33 g (10,99 mmól) paraformaldehidet. Ezt követően a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 5 órán át folytatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a kapott vizes oldatot díetíl-éterrel mossuk és ezután kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát föiött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 3,7 g (26,05 mmól) metil-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kivált kristályo-34 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
