197571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra

197571

31

32

. táb I ázat (folyt.)

i^OMe

(°r

163-165

1730,

1695

Me

ér

160-162

1735,

1690

QMe

2. példa

0,50 g etil-7-klór-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilátot 15 ml 6 n sósavban szuszpendálunk és a szuszpenziót visszafolyás közben 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 3 alkalommal, 50— 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos anyagot 15 ml dietil-éterrel mossuk, így 0,40 g 7-klór-6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) - -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-na ft irid in-3-karbonsavat kapunk, amely 244—248°C-on olvad.

IR (KBr) cm'1: v„ 1720 NMR (d6-DMSO) delta: 7,26—8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J=7Hz); 9,18 (1H, s). 3

3. példa

(1) 2,0 g etil-2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-acetátot, 0,96 g 3-acetil-amino-pirrolidint és 0,8 g trietil-amint 20 ml kloroformban oldunk, és a kapott oldatot 2 órán át 60—65°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 30 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GEL C—200), eluálószer: benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk, így 1,8 g olajos etil- [2-klór-5-fluor-6- (3-acetil-amino-1 - -pirrolidinil) -nikotinod] -acetátot kapunk.

IR (neat) cm"1: v„ 1740, 1650 NMR (CDCI3) delta: 1,28 (3H, t, J=7Hz); 1,97 (3H, s) ; 1,90—2,62 (2H, m);4,02 (2H, s); 4,15 (2H, q, J=7Hz) ; 3,50—4,70 (5H, m) ; 7,06 ( 1H, d, J=6Hz) ; 7,57 ( 1H, d, J= = 13Hz).

(2) 0,7 g etil-[2-klór-5-fluor-6-(3-acetil-amino-1 -pirrolidinil) - ni köti noil] - acetátot

10 ml benzolban oldunk, és a kapott oldathoz 0,235 g N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, majd az elegyet 2 órán át 70°C-on tartjuk. A reakcióelegyhez 0,243 g 2,4-difluor-anilint adunk, és szobahőmérsékleten 8 órán 30 át hagyjuk állni. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GEL C—200, eluálószer: benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye) tisztít- 35 juk, és az így elkülönített olajos terméket diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,25 g etil-2- - [2-klór-5-fluor-6- (3-acetii-amino-1 -pirrolidinil) -nikotinoil] -3- (2,4-difluor-fenil-amino) - -akrilátot kapunk, amely 82—85°C-on olvad. 40 IR (KBr) cm'1: vro 1695, (váll), 1660

NMR (CDCI3) delta: 1,25 (3H, t, J=7Hz);

2,07 (3H, s); 1,90-2,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7Hz); 3,60—4,70 (5H, m); 6,49 (1H, d, J=6Hz); 6,80—7,50 (4H, m); 8,53 (1H, ,ílr d, J= 13Hz) ; 12,46 (1H, d, J=13Hz). v> (3) 0,2 g etil-2- [2-klór-5-fIuor-6-(3-acetil-amino-1 -pirrolidinil) -nikotinoil] -3- ( 2,4-dif luor-fenil-amino) -akrilátot 3 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, és a kapott oldathoz 50 0,04 g nátnrium-hidrogén-karbonátot adunk,

majd az elegyet 1 órán át 120°C-on tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 55 egymást követően 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oidószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos maradékot 5 ml dietilgQ -éterrel mossuk, így 0,13 g etil-7- (3-acetil-amino-1 -pirrolidinil) -6-fluor-1 - (2,4-difi uor-fen il ) - -1,4-dihidro-4-oxo- l,8-naftiridin-3-karboxilátot kapunk, amely 233—235°C-on olvad.

Hasonló módon állítjuk elő a 6. táblázat- 65 ban felsorolt vegyületeket.

17