197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197570

felelően a hatásos dózist úgy lehet meghatározni, hogy az (1) általános képletű vegyületet a hatásosnak hittnél lényegesen kisebb mennyiségben kezdjük adagolni, majd a dózist kis értékekkel növeljük a kívánt hatás 5 eléréséig.

A szóbanforgó kezelési eljárásokban az (I) általános képletű hatóanyagot és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit elő- 10 nyösen gyógyászatilag elfogadható hordozóval adjuk be, és a találmány az ilyen készítményekre is kiterjed. Orális beadásra alkalmas dózisformák a tabletták, diszpergálható porok, granulák, kapszulák, szirupok 15 és elixirek. A parenterális formák példáiként az oldatokat, szuszpenziókat, diszperziókat, emulziókat és hasonlókat említhetjük. Az orális készítmények egy vagy több szokásos adjuvánst, például édesítőszereket, ízesítő 20 anyagokat, színezékeket, konzerválószereket tartalmazhatnak a célból, hogy megfelelő gyógyászati választékosságú készítményt kapjunk. A tabletták a hatóanyagot szokásos gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, 25 például inert hígítókkal, például kalcium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, laktózzal és talkummal, granuláló és szétesést elősegítő szerekkel, például keményítővel és alginsavval, kötőanyagokkal, például keményítővel, 3Q zselatinnal és akácmézgával, valamint kenőanyagokkal, így magnézium-sztearáttal, sztearinsavval és talkummal együtt tartalmazhatják. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek vagy ismert módszerekkel bevontak a szét- 35 esés és a béltraktusban való felszívódás késleltetésére, és ezáltal a hatás hosszabb ideig való megőrzésére. Hasonlóképpen a szirupokban, szuszpenziókban és elixírekben is lehet a hatóanyag bármely hagyományos segéd- 40 anyaggal keverve, ilyen anyagok például a szuszpendálószerek (például metil-cellulóz, tragant és nátrium-alginát), nedvesítőszerek (például lecítin, polioxietilén-sztearát) és konzerválószerek (például etil-p-hidroxi-benzoát).

A kapszulák a hatóanyagot önmagában vagy 45 közömbös szilárd hígítókkal, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal és kaolinnal keverve tartalmazhatják. Az injektálható készítményeket a szakterületen ismert módon gQ állíthatjuk elő, ezek előállításához a fentebb említettekkel azonos vagy azokhoz hasonló, megfelelő diszpergáló vagy nedvesítőszereket és szuszpendáló szereket alkalmazhatunk.

A következő példák a találmány bemu- 5£. tatását szolgálják.

Minden hőmérsékleti értéket Celsius fokban adunk meg, az olvadáspontokat Thomas Hoover kapilláris készülékkel határoztuk meg és korrigálatlanok. A szokásos rövidítéseket 60 használjuk a mag mágneses rezonancia (NMR) spektrum adatainak közlésénél, ahol belső standardként tetrametil-szilánt használtunk és a kémiai eltolódásokat részecske/millió (ppm) értékben adtuk meg. 65

17

18

1. példa

A) módszer — (II) általános képletű hidantoin intermedierek előállítása

(VI) általános képletű 2-nitro-benzaldehidek és (VII) általános képletű hidantoinok kondenzációjával, Billek (Monatsh Chem. 92, 352—360 (1961)) módszere szerint

(11) 5- [ [5- [3- [ (Ciklohexil-metil-amino)-karbonil] -propoxi] -2-nitro-fenil] -metilén] -imidazolidin-2,4-dion

20 g (57 mmól) N-ciklohexil-4-(3-formil-4-nitro-fenoxi);N-metil-butánamid, 5,75 g (57 mmól) hidantoin, 4,71 g (57 mmól) nátrium-acetát és 110 ml ecetsavanhidrid elegyét argon atmoszférában forraljuk, 45 perc eltelte után az elegyet lehűtjük, 40 ml vízzel hígítjuk, aminek hatására exoterm reakció lép fel. Az elegyet jégfürdőben hűtjük és további 150 ml vízzel hígítjuk részletekben,

5 perc alatt. Ezután 4x250 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml metanol és 300 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. 30 perc eltelte után a reakcióelegyet

6 n sósavval megsavanyítjuk, és a barna csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így 20,55 g (83%) 5-[ [5- - (3 [ (ciklohexil-metil-amino) -karbonil] -propoxi] -2-nitro-fenil] -metilén] -imidazolidin-2,4- -diont kapunk. Analízis céljára egy mintát úgy tisztítunk, hogy etil-acetátban oldjuk, annyi hexánt adunk hozzá, hogy kevés kátrányos anyag kiváljon. Dekantálás és további hexánnal való hígítás után tiszta anyagot kapunk részleges hidrát formájában, amelynek olvadáspontja nem meghatározható.

Elemi analízis a C2iH26N4O6-0,1H2O összegképletre:

számított: C: 58.35%; H: 6,11 % ; N: 12,96%; H20: 0,42%;

talált: C: 58,85%; H:6,24%; N: 12,27%;

H20: 0,57%.

(1-2) 4- [ [4-Nitro-3- [ (2,3-dioxo-imidazolidin-5-ilidén) -metil] -fenil] -oxi] -butánsav

2,00 g (7,1 mmól) 4-(3-formil-4-nitro-fenoxi)-butanoát, 0,71 g (7,1 mmól) hidantoin és 0,58 g (7,1 mmól) vízmentes nátrium-acetát, valamint 20 ml ecetsavanhidrid elegyét 1 órán át forraljuk. Hűtés után vizet adunk hozzá, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk, és a maradékot 20 ml metanol és 30 ml 4 n nátrium-hidroxidban oldjuk.

1 órás keverés után az elegyet 2 n sósavval pH 2-ig savanyítjuk. A csapadékot összegyűjtjük és metanol és diklór-metán elegyével eldolgozzuk, így 0,88 g (37%) 4-[ [4- -nitro-3- [ (2,4-dioxo-imidazolidin-5-ilidén) -métil] -fenil] -oxi] -butánsavat kapunk. Analízis céljára egy mintát vizes dimetil-formamidból kristályosítunk az aranyszínű lemezek 181 — 184°C-on olvadnak.

10