197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197570 14,65 g (0,65 mól) 1 - (3- ( 1,3-dioxolafi-2- -il)-4-nitro-fen il] -3- [ ( 1-metil-etil )-amino] - -2-propanol és 8,88 g (9,1 ml, 0,11 mól) piridin 150 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on jégfürdőben, keverés közben 11,12 g (0,11 mol) foszgén 50 ml toluol 1 a 1 készült oldatát adjuk. Az adagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 15 perces keverés után vízzel hígítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 75 ml híg sósavat adunk hozzá és 90 percig forraljuk. Ezután a tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó olaj kristályosodásakor 12,00 g (86%) sárga szilárd anyagot kapunk. Analízis céljára 1 g anyagot diklór-metánban oldunk és dietil-étert adunk hozzá, ekkor ragacsos szilárd anyag válik ki. Az oldatot dekantáljuk és dietil-éterrel, majd hexánnal hígítjuk, így 0,7 g (74%) 5- [ [ [3-(l-metil-etil)-2-oxo-oxazolidin-5-il] -metil] -oxi] -2-nitro-benzaldehidet kapunk, amely 94—97°C-on olvad. Elemi analízis a C14Hl6N206 összegképletre: számított: C: 54,54%; H:5,23%; N:9,09%; talált: C: 54,26%; H: 5.21%; N: 9,04%. 4. lépés 5- [ [5- [ [ [3-(l-MetiI-etil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilj -metil] -oxi] -2-nitro-fenil] - -metilén] -2,4-imidazolidindion 0,9 g (0,04 gatom) nátriumot 150 ml etanolban oldunk és 9,19 g (40 mmól) diet il - -2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonátot, majd 30 perccel később 10,0 g (32 mmól) szilárd 5- [ [ [3- (1 -metil-etil) -2-oxo-oxazolidin - -5-il] -metil] -oxi] -2-nitro-benzaldehidet adunk hozzá és az elegyet élénken keverjük. 30 perc eltelte után 150 ml vízzel hígítjuk, szűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk, így 9,80 g (77%) 5- [ [5- - [ [ [3- ( 1 -metil-etil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -metil] -oxi] -2-nitro-fenil] -metilén] -2,4-imidazolidindiont kapunk. Analízis céljára egy mintát vizes dimetil-formamidból kristályosítunk át, az anyag 285—287°C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a Cl7H18N407 összegképletre: számított: C: 52,31%; H: 4,65%; N: 14,35%; talált: C: 51,84%; H:4,64%; N: 14,25%. (2-11) 5- [ [5- [ [3-( 1,1-Dimetil-etil)-2-oxo-oxazolidin-5-il] -metoxi] -2-nítro-fenil] - metilén] - -imidazolidin-2,4-dion 5- [ [ [3- ( 1,1 -Dimet iI-etil) -2-oxo-oxazolidin-5-il] -metil] -oxo] -2-nitro-benzaldehidből és diet il-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonátból a (2-10) példa 4. lépésében leírtak szerint állítjuk elő: 273—275°C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a C,eH20N4O7 összegképletre: számított: C: 53,46%; H: 4,99%; N: 13,86%; talált: C: 53,35%; H: 5,08%; N: 13,86%. (2-12) 5- [ [2-Nitro-5- [ [ (3-tetrahidro-2H-piran-23-2-i 1 ) -oxi] -propoxi] -fenil] -metilén] - 2,4-imidazolidindion 8,18 g (49 mmól) 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehid, 11,50 g (51 mmól) 1 -bróm-3-(tét rahidro-2H-piran-2-il)-oxi-propán, 7,16 g (51 mmól) kálium-karbonát, katalitikus menynyiségű kálium-jodid és 800 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 30 percig 110°C- on tartjuk. Ezután hütjük, 150 ml vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel háromszor mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 15 ml etanolban oldjuk, 3,99 g (58 mmól) nátrium-etoxid és 13,87 g (58 mmól) dietil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonát 200 ml etanollal készült oldatához adjuk. 90 perc eltelte után az etanolt lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat diklór-metánban oldjuk és kovasavgél rétegen át szűrjük, dietil-étert használva eluálószerként. Az oldószer lepárlásakor az 5-[ (2-nitro-5 [ (3-tetrahidro-2H-piran-2-il ) -oxi] -propoxi] -fenil] -metilén] -2,4-imidazolidindiont viszkózus olaj formájában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Analízis céljára egy mintát diklórmetánban oldunk és hexánnal kicsapjunk, így a vegyületet részleges hidrát formájában kapjuk, amely 128—134°C-on olvad. Elemi analízis a C18H21N3O7<0,5H2O összegképletre: számított: C: 55,12%; H:5,43%; N: 10,72%; H20: 0,23%; talált: C: 54,80%; H: 5,33%; N: 10,85%; H20: 0,1 %. (2-13) 5- [ [5- (2-Etoxi-etoxi) -2-nitro-fenil] - metilén] -2,4-imidazolidindion 1,00 g (6 mmól) 5-hidroxi-2-nitro-benzaldeh d, 1,00 g (0,74 ml, 6,5 mmól) 2-bróm-etiI-etil-éter, 0,91 g (6,5 mmól) porított kálium-karbonát, katalitikus mennyiségű kálium-jodid és 10 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 30 percig 110°C-on tartjuk. Ezután lehűtjük,vízzel hígítjuk és diklór-metánnal három alkalommal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-tioszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 3 ml etanolban oldjuk és 0,53 g (78 mmól) nátrium-etoxid és 1,83 g (77 mmól) dietiI-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonát 15 ml etanollal készü t oldatához adjuk. 10 perc eltelte után az elegyet 2 n sósavval hígítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, levegőn szárítjuk, így 1,40 g (73%) 5-[ [5-(2-etoxi-etoxi)-2-nitro-fenil] -metilén] -2,4-imidazolidindiont kapunk részleges hidrát formájában, amely 228- 233’C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a Cl4Hl5N3O6.0.12H2O összegkép'etre: számított: C: 51,99%; H: 4,75%; N: 13,00%; H20: 0,67%; 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
