197567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(2-pirimidinil)-1-piperazin heterociklusos karbonil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197567 szülék, pirulák, tabletták, szögletes tabletták, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A kapszulák lehetnek közönséges zselatin típusúak, és tartalmazhatnak egyéb adalékanyagokat is, pl. felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inert töltőanyagokat, mint pl. a laktóz, szacharóz és a kukoricakeményítő. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó tablettákat előállíthatjuk a hagyományos tabletta-alapanyagok — mint pl. laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő — továbbá kötőanyagok, mint pl. akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin, eloszlató (dezintegráló) szerek, mint pl. burgonyakeményítő vagy alginsav és lubrikánsok, pl. sztearinsav vagy magnézium-sztearát alkalmazásával. Parenterális beadás esetén a szorongásgátló szer hatásos mennyisége 0,005—10 mg/ /testtömeg-kg/nap, előnyösen 0,05—5 mg/ /testtömeg-kg/nap. A parenterális egységdózis formájú készítmény 0,1 —10 mg hatóanyagot tartalmaz, és napi egyszeri vagy többszöri alkalommal adható be. A hatóanyagokat beadhatjuk egy fiziológiásán elfogadható hígítószerrel és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag hozzáadásával vagy anélkül készített oldat vagy szuszpenzió injektálható dózisai alakjában is. A megfelelő hígító- vagy hordozóanyagok lehetnek steril folyadékok, pl. víz vagy olajok, és adott esetben felületaktív anyagokat vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények előállításához használt olajok lehetnek kőolaj-, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, mint pl. földimogyoró-, szója- vagy ásványolaj. Általában előnyösen használható hordozóanyagok — különösen az injektálható oldatok előállításához — a víz, vizes sóoldat, vizes dextróz- és invertcukor-oldatok, az etanol és a glikolok, mint pl. propilén-glikol vagy poli/etilén-glikol). Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák. Kitermelés: 15—80 t%. 1. Példa 1- [4-(4-/2-pirim idïnil/-1 -pfperazinil ) -butil ] - -tetrahidro-6,6-dimetil - pirimidin - 2,4 - dión ((IX) képlet) és 2- [4-(4-/2-pirimidinil/1-piperazinil )-butil-imino]-tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l,3-oxazin - 6- -on ((X) képlet) 4-bróm-butil-izocianát 36,2 g 5-bróm-pentánsavat 15,7 ml tionil-kloridban oldunk, az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a tionil-klorid feleslegét elpárologtatjuk. A visszamaradó savkloridot 50 ml acetonban oldjuk, és ezt az oldatot keverés közben, 0°C-os hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 13 g nátrium-azidnak 15 ml vízzel készített szuszpenziójához. További 30 perces keverés után a reakciókeveréket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget telített nátrium-hidrogén-karbonát- 4 5-oldattal néhányszor átmossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 29 g olajszerű anyag alakjában 5-bróm-pentanoil-azidot kapunk. A savazidot benzolban oldjuk, 2 órán át visszafolyós hűtővel ellátott edényben forraljuk, majd lepároljuk, így 15,1 n 4-bróm-butil-izocianátot kapunk, melynek forráspontja 110°C (2.104 Pa.). Etil-3-(/4-bróm-butil/-amino-karbonil-amino )-3-m etil-butanoát 12,3 g etil - 3-amino-3-metil - butanoátot 50 ml metilén-kloridban oldunk, és —20°C-os hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk a 15,1 g 4-bróm-butil-izocianátnak 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át —20°C-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer elpárologtatása után 26 g etil-3-(/4- -bróm-butil/-amino-karbonil-amino) -3-metil-butanoátot kapunk. 1- [4-(4-/2-pirimidInil/-I -piperazinil )-butit ] - -tetrahidro-6,6-dimetil-pirimidin-2,4-dion és 2- [4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil )-butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l ,3-oxazin -6-on 3,21 g etil-3- (/4-bróm-butil/-amino-karbonil-amino)-3-metil-butanoát, 1,64 g 1 - (2-pirimidinil)-piperazin, 1,38 g kálium-karbonát és 50 ml dimetil-formamid keverékét 3 órán át 100°C-os hőmérsékleten melegítjük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilika gélen, eluensként etil-acetát és etanol 90:10 arányú elegyét alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a 2- [4- (4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil) -butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l,3-oxazin-6-ont, melynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 124—126°C (Rf 0,3) és olajszerű anyag alakjában az l-[4-(4-/2-pirimidinil/-1 - -piperazinil)-butil] -tetrahidro-6,6-dimetil-pirimidin-2,4-diont (Rf 0,2). A pirimidin-2,4-dion-származék éteres oldatát oxálsav éteres oldatával kezelve megkapjuk a megfelelő oxalát-sót, melynek olvadáspontja izopropanolból történő átkristályosítás után 128—130°C. 2. Példa 1- [4-(4-/2-pirimidinil/1 -piperazinil)-butil] - -tetrahidro-6,6-dimetil-pirimidin-2,4 - dión ((IX) képlet és 2- [4-(4-/2-pirimidinil/l-piperazin il )-butil-imino] -tetrahidro-4,4-dimetil-6H-l,3-oxazin-6-on ((XI) képletű vegyület) 2-etoxi-karbonil-Í,l-dimetil-etil-izocianát 4,1 g triklór-metil-klórformiátot 15 ml metilén-kloridban oldunk, és ezt az oldatot keverés közben, 5°C-os hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 3 g etil-3-amino-3-metil-butanoát, 6,6 g trietil-amin és 30 ml metilén-klorid keverékéhez. A keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk, azután a keveréket 3 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük és vízmentes étert adunk 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
