197565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197565 előbbiekben az (I) általános képletnél megadott, másfelől a (IX) általános képletű hidrazinok, ahol R, és R2 jelentése ugyancsak az előbbiekben az (I) általános képletnél megadott, kondenzálásával állítjuk elő, amit előnyös módon valamilyen savas katalizátor jelenlétében valósítunk meg. A (IX) általános képletű kiindulási hidrazinszármazékok ismert vegyületek; ezeket előnyösen például a megfelelően helyettesített (X) általános képletű anilinszár'mazékok — ebben a képletben az R, és R2 helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott — nitrozálásával és ezt követően az N-nitrozoszármazékok redukálásával állítjuk elő, mímel lett a redukciót példának okáért ecetsavas közegben cinkkel, vagy a szakmában jól ismert más eljárással végezzük. A (VIII) általános képletű vegyületnek a d) eljárás szerinti gyűrüzárási reakcióját a Mandelung-féle indolszintézis körülményei között végezzük, ennek ismertetése megtalálható a „Heterocyclic Compounds, Indoles Vol. I", edited by W. J. Houlihan című irodalmi forrásmű 385—396. oldalán. Az intramolekuláris ciklizációt előnyösen valamilyen erős bázis, mint például nátrium-etoxid, nátrium-amid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében és előnyös módon felemelt hőmérsékleten valósítjuk meg. fgy például az anyagot egymagában kb. 300°C-ra hevítjük, vagy valamilyen magas forráspontú oldószerben, példának okáért tetrahidronaftalinban dolgozunk. A (VIII) általános képletű intermediereket — melyekben Ar előnyösen 3-piridilcsoportot képvisel — úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletű helyettesített anilinszármazékokat, ahol A, B, R, és R2 jelentése az előbbiekben megadott, egy ArCOOH általános képletű vegyülettel vagy ilyen vegyület reakcióképes funkcionális származékával acilezzük, mimellett ezen ArCOOH általános képletben Ar előnyösen 3-piridilcsoportot jelent. Az e) eljáráshoz (Va) és (XII) általános képletű vegyületek reakciója; A’ jelentése 1—7 szénatomos alkiléncsoport, R5 jelentése di( 1—4 szénatomos alkil)-foszfono- vagy triarilfoszfónium-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületben A jelentése 2—8 szénatomos alkeniléncsoport, és a kettős kötés az indol-gyűrűhöz legközelebb eső 2 szénatom között helyezkedik el, szükséges (Va) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegvület 3-helyettesítetlen prekurzorát a Vilsmeir-Haack-reakció körülményei között egy N,N-diszubsztituált formamiddal, mint például dimetil-formamiddal kondenzálunk, íoszfor-triklorid-oxid (foszforoxiklorid) jelenlétében. A dialkil-foszfono-gyök például dietil-íoszfono-gyök és a triaril-foszfónium-gyök például trifenil-foszfónium-gyök lehet. 9 6 A B helyén rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen hidrolízissel alakítjuk át B helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké. A hidrolízist valamilyen szervetlen savval, mint például egy hidrogén-halogeniddel vagy kénsavval, vagy pedig valamilyen vizes alkáliéval, előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, mint például lítium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben A egyenes vagy elágazó szénláncú, 3—8 szénatomos alkeniléncsoport, katalitikus hidrogénezéssel át lehet alakítani A helyén egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké. A katalitikus hidrogénezést előnyösen semleges körülmények között végezzük, így például palládium-katalizátort alkalmazunk és atmoszférikus nyomáson valamilyen inert oldószerben, például etanolban dolgozunk. A fentiekben ismertetett reakciókat a szokásos módszerekkel valósítjuk meg, nevezetesen: hígítószerek, katalizátorok, kondenzálószerek vagy egyéb reagensek jelenlétében vagy távollétében és/vagy inert gázatmoszférában dolgozunk, és a hígítószerek közül előnyösen a reagensekkel szemben inert és azokat oldani képes szereket alkalmazzuk. A reakciókat véghezvihetjük alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy felemelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján és atmoszférikus vagy ennél nagyobb nyomás alatt dolgozunk. Az előnyös oldószereket, katalizátorokat és az előnyös reakciókörülményeket a későbbiekben, a találmány még részletesebb megmagyarázására szolgáló kiviteli példákban ismertetjük. A jelen találmány továbbá minden olyan eljárásváltozatra is kiterjed, amikor a kiindulási anyagokat a reakció körülményei között alakítjuk ki, vagy pedig a reagenseket sóik alakjában vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában alkalmazzuk. A szóban forgó reakciókhoz főleg olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek alkalmazása esetén az előbbiekben ismertetett és különösen előnyösnek mondott vegyületekhez jutunk. A találmány szerinti vegyületeket végső soron vagy szabad formában, vagy sóik formájában kapjuk meg. A kapott bázisok bármelyikét át lehet alakítani a megfelelő savaddíciós sóvá, amit előnyösen egy gyógyászati szempontból alkalmas savval vagy anioncserélő-készítménnyel végzünk, vagy pedig bármelyik kapott sót a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk át, példának okáért egy erősebb bázis, így egy fém-hidroxid vagy ammónium-hidroxid, továbbá valamilyen bázisos jellegű só, mint például egy alkálifém-karbonát, vagy egy kationcserélő-készítmény alkalmazásával. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
