197330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-imidazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5

197330

6

lános képletű vegyülettel, vagy annak sójával. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: víz, diklór-metán, metanol, etanol, aceton, etil-acetát, toluol, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy a felsoroltak elegyei. Célszerűen szervetlen vagy szerves bázist, igy nátriumvagy kálium-hidroxidot, -karbonátot, -alkoxidot, -hidridet, -amidot, ammóniát, trietil-amint, tributil-amint vagy piridint adagolunk. A reagáltatást -20 °C és +150 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (II) általános képletű vegyületek ismert eljárásokhoz analóg módon, például a fent definiált módon helyettesített (IV) általános képletű, 2,3-, 3,4- vagy 4,5-diamino-tiofén-származékok gyűrűzárásával állíthatók eló, megfelelő kénvegyületekkel, például széndiszulfiddal (lásd: 31 32 167 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat).

Az ehhez szükséges 2,3-, 3,4- vagy 4,5- -diamin-tiofén-származékok az irodalomból ismertek, illetve ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő, például megfelelően szubsztituált amino- nitro-tiof én-szár mázé kok redukálásával.

Az R3 hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elviselhető sóvá alakíthatjuk.

A T helyén -S- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkalmas oxidálószerekkel T helyén -SO- vagy -SO2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

Ezek a reakciók alkalmas közömbös oldószer, például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, 1,2-diklór-etán, toluol, etil-acetát, ecetsav, trifluorecetsav, víz metanol, etanol vagy a felsoroltak elegyeinek jelenlétében -20 °C és +150 °C közötti, előnyösen -10 °C és +40°C közötti hőmérsékleten játszódnak le.

Oxidálószerként például az alábbiak alkalmazhatók: hidrogénperoxid, persavak és perészterek, így perecetsav, trifluor-perecetsav, monoper-ftálsav, m-klór-perbenzoesav, azok észterei, ózon, dinitrogén-tetroxid, jodozobenzol, N-klór-szukcinimid, 1-klór-benzotriazol, nátriumhipoklorit, káliumperoxo-diszulfát, t-butil-hipoklorit, tetrabutil-ammónium-perjodát vagy -permanganát, nátrium-meta-perjodát, szelén- vagy mangán-dioxid, cérium-ammónium-nitrát, krómsav, klór, bróm, diazabiciklo[2.2.2]oktán-brómkomplex, dioxán-dibromid, piridin-perbromid, szulfurilklorid, 2-arilszulfonil-3-aril-oxaziridin-származékok, titán-tetraizopropilát/terc-butilhidroperoxid (adott esetben a (D)- vagy (L)-borkósav dialkilésztereinek vagy definiált mennyiségű víznek az adagolása mellett).

Alkalmazhatók továbbá izolált, adott esetben immobilizált oxidáló enzimek vagy mikroorganizmusok is oxidálószer gyanánt. Az oxidálószert ekvimolárís mennyiségben, adott 4

esetben kis (5-10 mól%-os) feleslegben alkalmazzuk -SO- csoport kialakítása esetén, mig -SO2- csoport kialakításához nagyobb felesleget és/vagy magasabb hőmérsékletet választunk.

Az R3 helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületból indulunk ki és az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megacilezzük vagy aralkilezzük. Ezt a lehetőséget az alábbiakban részletesebben ismertetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek acilezését, alkilezését vagy aralkilezését önmagában ismert módon, megfelelő acilező-, alkilezö-, illetve aralkilezószerrel, alkalmas szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében végezzük -78 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

(VII) általános képletű hidroximetil-származékokat az említett 176 308 sz. európai szabadalmi bejelentés 11. oldalán leírtak szerint alakíthatunk (VIII) általános képletű acilszármazékká (-W-B = acilcsoport).

Az (I) általános képletű vegyületek (R3 = H, T = S) acilezése a szokásos szabvány eljárásokon kívül (pl. acetanhidrid, trietilamin, dimetil-amino-piridin) egyéb eljárások szerint (például N-[l-(arilkarboniloxi)- ilkil]-piridinium-sókkal végzett reagáltatás útján;

(Angew. Chem. Suppl. 1982, 675-685) is történhet.

A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatása általában 70-95%-os hozammal adja az (I) általános képletű vegyületeket, mig a fakultatív oxidáló lépések 40-80% hozammal mennek végbe.

Az új (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Gátolják a gyomorsav kiválasztását, ezen túlmenően kiváló gyomor- és bélvédő hatásuk van. A .gyomor- és bélvédő hatás'-on itt a gyomor-bél-csatorna megbetegedéseinek kivédésére és kezelésére való alkalmazhatóságot értjük. A célzott betegségek főleg gyulladásos betegségek és léziók (pl. Ulcis ventriculi, Ulcus duodeni, gasztritisz, savtúltengéses vagy gyógyszerfogyasztás miatt ideges gyomor), amelyek okaként mikroorganizmusok, baktériumok termelte toxinok, gyógyszerek (például lázcsökkentő és reuma elleni gyógyszerek), gyomorsav vagy streszszes helyzetek szerepelhetnek.

Az alábbiakban néhány (I) általános képletű vegyület gyomorsavkiválasztást gátló hatását mutatjuk be. A gyomorsavkiválasztást heptagastrinnel váltottuk ki pylorus-ligált patkányokon, a hatóanyagokat 5 mg/kg dózisban alkalmaztuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65