197330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-imidazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

21

197330

22

Példa A sorszáma

T R3 R4 R5 R6 R1 Rs R9 Só- op., °C

alak

72.

(b),Rl,=

R2=H

S

H

H

H

H

H

H

CH3

2HC1

>300 °C

73.

R2=H

SO

H

H

H

H

H

H

CH3

125 °C

74.

R2=H

S

H

H

H

Cl

morfo-H

H

2HC1

194 °C

75.'

R2=H

S

H

H

H

Cl

lino

morfo-H

H

(bomlik) >90 °C

76.

R2=H

S

H

H

H

Cl

lino

OCHs

H

H

2HC1

>250 °C

77.

R2=H

S

H

H

H

Cl

OCHs

H

H

156 °C

7.8.

R2=H

SO

H

H

H

Cl

OCHs

H

H

160 °C-79.

(c)Ri=

s

H

H

H

H

H

H

H-tói (bomlik) 117 °C

80

R2=

Hzcoijj:(b),R»=H

s

H

H

H

H

H

H

H

102 °C

81.

R2=-CON(C2Hs)2 (b),Ri=Cl S H

H

H

H

OCHs

H

H

2HC1

168 °C

82.

R2=-COOCHs (b) Rl=CH3 R2=H

H

H

H

H

OCH3

H

H

2HC1

188 °C-tól

83. példa

2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloxi)-2- 30

-pikolil-szulfinil]-lH-tieno-[3,4-d]imidazol

a) 4-nitro-2-pikolin-N-oxid

35

Jeges hűtés közben 163,5 g (1,5 mól) 2- -pikolin-N-oxidot adunk 250 ml 9856-os kénsavhoz. Az elegyhez szobahőmérsékleten 250 ml 10056-os salétromsavat csepegtetünk, és keverés közben a reakcióelegyet óvatosan 40 80 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Lehűlés után az elegyet 1 liter jégre öntjük, majd tömény nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, hűtés és keverés közben. A kivált sárga kris- 45 tályokat szűrjük, kevés jéghideg vízzel mossuk, majd szárítjuk. Hozam 186 g (az elméleti hozam 8056-a), op.: 156 °C.

b) 4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutiloxi)-2- 50-pikolin-N-oxid

Az a) bekezdés szerint előállított vegyület 15,4 g-ját (0,1 mólját) feloldjuk 150 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 55

41,4 g (0,3 mmol) porított, vízementes lcálium-karbonátot és 23 g (0,11 mol) 9656-os 2,2,

3,3,4,4,4-heptafluor-butanolt adunk. Az

elegyet 70 °C-on 4 órán át keverjük, újból

13,9 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és to- 60 vábbi 6 órán át keverjük. Miután az elegy szobahőmérsékletre lehűlt, a sót kiszűrjük és kevés dimetil-formamiddal mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz és etilacetát 65

elegyével extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, és szilikagélen keresztül etilacetát és metanol 3 1 arányú eleggyel szűrjük. A szürletet betöményítésével 22,7 g (elméleti hozam 74%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 65 °C-on olvad.

c) 2-{klór-nietil)-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptaflfuorbutiloxi)-piridin

A b) bekezdés szerint kapott vegyület

49,1 g-jának 450 ml ecetsavanhidriddel készített elegyét 90 °C-on egy órán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás módszerrel kimutatható, hogy az összes kiindulási anyag 2-acetiloximetil-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-but:loxi)-piridinné alakult. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, az olajos maradékot 500 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 12 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten 2 órán át keverve az elegyet teljes elszappanosítási érünk el (vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizve).

Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 500 ml kloroformban oldjuk, és az oldathoz keverés közien 50 ml tionilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldószert újból elpárologtatjuk, és a maradékot öiizopropil-éterrel kristályosítjuk. 39 g (az

12