197329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-indol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

197329

14

fáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilicium-dioxidon metanol/kloroform 2/98 összetételű oldószereleggyel kromatografáljuk és az így kapott szilárd anyagot forró ciklohexánnal kezeljük, így 5,5 g(l,l-dimetil-etil)-{4-[(3-hidroxi-2 (3H)-oxo-3-fenil-indol-l-il)-metil]-4-ciano-piperidin-l-karboxilát}-vegyűletet kapunk,

amelynek olvadáspontja: 197,5-198 °C (bomlik) (etil-acetátból végzett átkristályositást követően).

Elemanallzis (C26H29N3O4)

C%

H%

N%

Számított:

69.8

6.5

9.4

Talált:

70.0

6.6

9.75

(b) 4,8

6(a) példa

szerinti

vegyület és

200 ml 50%-osan telített etanolos ammónia oldatához 1 spatulányi Raney-nikkelt adunk, majd 50 °C hőmérsékleten kb. 3 atmoszférán 17 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, Kieselgelen átszűrjük, majd az oldatot vákuumban pároljuk. A kapott maradékot bázisos aluminium-oxidon kloroformmal kromatografáljuk, a kapott szilárd anyagot etil-acetáttal kezeljük. Így 2,8 g 2',3’,4',10' -tetrahidro-10’-hidroxi-10’-fenil-l-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil)-spiro-[piperidin-4,3’-pirimido-[l,2-a]indol]-vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 209-210 °C (bomlik).

Elemanalizis

(C2SH31N3O3)

C%

H%

N%

Számított:

72.0

7.2

9.7

Talált:

72.2

7.5

9.3

(c) 2,8 g 6(b) példa szerinti vegyület 50 ml etanolos hidrogén-kloriddal készített szuszpenzióját a teljes oldódás bekövetkeztéig melegítjük, majd 10 perc múlva az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradék gumiszerű anyagot kis mennyiségű metanolban feloldjuk. Az oldathoz toluolt adunk és az oldószereket vákuumban lepároljuk. A kapott 2,8 g fehér szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 2,4 g a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk, amelynek olvadáspontja: > 300 °C (bomlik).

Elemanallzis (C21H23N3O.2HCI.I.25H2O)

C%

H%

N%

Számított:

58.8

6.4

9.8

Talált:

58.9

6.7

9.6

7. példa

(-) és (+)-2\3‘,4,,10’-Tetrahidro-10’-hidroxi-10'-fenil-spiro-[ciklohexánl,3‘-pirimido[l,2-a]indol] előállítása

33,25 g 2. példa szerinti vegyület 1 liter acetonnal készített szuszpenziójához keverés közben gyorsan 40,44 g (100,0 mmol) (-)-di-p-toluoil-L-borkősavat adagolunk. A kapott tiszta oldatot szobahőmérsékleten 15 órán ét keverjük, a kristályosán kivált anyagot szűréssel elkülönitjük, 2 x 50 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. így 31,64 g (-)-2’,3',4’,10’-tetrahidro-10’-hidroxi-10’-fenil-spiro-[ciklohexán-l,3'—pirimido[l,2-a]-indol]-t kapunk (-)-di-p-toluoil-tartarát alakjában, amelynek olvadáspontja: 149 °C (bomlik); [oC]d = -93° (kb. 0,2% etanol). Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban betöményitjük és a kapott halványbarna kristályos maradékot szabad bázissá alakítjuk.

A (+) enantiomerben feldúsított szabad

bázis 570 ml acetonnal készített szuszpenziójához keverés közben gyorsan, részletekben 23,05 g (570 mmol) (+)-di-p-toluoil- D-borkősavat adagolunk. A kapott oldatot 15 órán át szobahőmérsékleten át keverjük, a kristályos csapadékot szűrjük, 2 x 50 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. így 33,60 g (+)-2’,3,,4’,10,-tetrahidro-10’-hidroxi-10’-fenil-spiro-[ciklohexán-l ,3’-pirimido[l,2-a]indol]-t kapunk (+)-di-p-toluolil-tartarátja alakjában, amelynek olvadáspontja: 149 °C (bomlik); [oC]d = +95° (kb. 0,2% etanol).

A hidrokloridok előállítása

Mindkét enantiomer hidrokloridját az alábbi módon állítjuk elő. A di-p-toluoil-tartarát-sókból felszabadítjuk a szabad bázist, amelyeket 200 ml absz. etanolban oldunk fel. A kapott szuszpenziókat éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, majd a kapott oldatokat vákuumban betöményitjük. A kristályos termékeket szűréssel elkülönítjük, 2 x 20 ml eta.nollal mossuk, majd 50 °C-on nagy-vákuumban 15 órán át szárítjuk. így - két genenrációban - 11,57 g (-)-enantiomer-hidrokloridot [olvadáspontja 271 °C (bomlik); ;[oC]d = -225° (kb. 0,2%, kloroform),

Elemanalízis (C22H24N2O.HCI)

C%

H%

N%

Számított:

71.65

6.85

7.60

Talált:

71.30

6.85

7.40

és 13,51 g

(+)-enantiomer-hidrokloridot[olvadáspontja: 269 °C (kb. 0,2% kloroform),

(bomlik); [oC]d

= +220°

Elemanalízis

C%

H%

N%

Talált:

71.70

6.75

7.45]

kapunk.

Az anyalúgok (amelyek a kezdeti rezolvátásból származnak) ismételt feldolgozáséval mindkét enantiomerből kb. további 10%-nyi mennyiségű generációt kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8