197329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-indol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

197329

10

végzett kromatografálása révén további anyagot különíthetünk el.

(c) 3’,4’-Dihidro-spiro-[ciklohexán-l,3’-piriraido[l,2-a]-indol]-10’(2'H)-on

4,4 g 1(b) példa szerinti vegyület 3 ml hexánnal készített oldatát 30 °C hőmérsékleten 25 ml koncentrált kénsavhoz csepegtetjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át tartjuk, majd jégre öntjük. Az így kapott oldatot koncentrált vizes ammóniaoldattal pH=7-re semlegesítjük, majd a képződő barna csapadékról az oldatot dekantáljuk. Az oldat pH-ját koncentrált vizes ammónia oldattal pH = 9-re állítjuk be, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vizes ammónia oldattal mossuk és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyag etil-acetáttal készített oldatát szilikagél-oszlopon vezetjük át, majd az oldószert lepároljuk. Így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 138-143 °C.

Elemanalizis (C16H18OI/4H2O)

CX

HX

N%

Számított:

75.6

7.1

11.0

Talált:

• 74.5

7.3

10.8

2. példa

2,,3’,4',10’-Tetrahidro-10■-hidroxi-10,-f enil-sprio-[ciklohexán-l ,3’-pirimido[l,2-a]indol] előállítása

■ 0,38 g magnézium-forgács 10 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához keverés közben nitrogénatmoszférában 2,6 g bróm-benzolból 10 cseppet csepegtetünk. A reakció beindulását követően a maradék bróm-benzol 3 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez olyan ütemben, hogy az forrjon. Ezt követően a reakcióelegy forralását mindaddig folytatjuk, amíg csaknem feloldódik a magnézium teljes mennyisége, majd lehűtjük és 1,4 g 3',4’-dihidro-spiro-[ciklohexán-l,3'-pirimido[l,2-a] indol]-10’(2’H)-on 20 ml diklór-etánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Egy óra múlva a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos fázisokkat magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott szilárd maradékot dietil-éterrel kezeljük, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,85 g cim szerinti vegyületet kapunk. Ezt az anyagot izopropanolban feloldjuk, majd éteres hidrogén-kloridoldatot adunk hozzá és így 0,55 g a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk fehér kristályok formájában, amelynek olvadáspontja: 273- -274 °C (bomlik).

Elemanalízis (C22H24N2O.HCI).

CX

HX

NX

Számított:

71.6

6.8

7.6

Talált:

71.3

7.1

7.5

3. példa

2’,3',4’,10’-Tetrahidro-10,-hidroxi-10'-fenil-spiro-[cikloheptán-l,3’-pirimido [l,2-a]indol] előállítása

(a) l-[ ( 3-hidroxi-2 ( 3H )-oxo-3-fenil-indol-1--il)-metil]-cikloheptánkarbonitril

9,0 g 3-hidroxi-3-fenil-indol-2(l//)-on vegyületet részletekben keverés közben

4,9 g kálium-terc-butilát 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához adagolunk, nitrogénatmoszférában. 10 perc múlva 6,9 g 1-klórmetil-cikloheptánkarbonitrilt adunk hozzá egy részletben. A kapott oldatot 18 órán át 130 °C-on hevítjük, majd lehűtjük és 500 ml vízbe öntjük. A vizes reakcióelegyet 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd kb. fele térfogatnyira pároljuk vákuumban. így 1,94 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér csapadék formájában. A szárítószert további kloroformmal végzett mosásával, majd az oldat vákuum-bepárlásával további 1,8 g cim szerinti vegyületet kapunk. Analitikai minta izopropanolból végzett átkristályosításával az olvadáspont:

202,5-203,5 °C.

Elemanalízis (C23H24N4O2.I/4H2O)

C%

H%

NX

Számított:

75.7

6.8

7.7

Talált:

76.1

6.8

7.5

(b ) 2',3'4’,10,-Tetrahidro-10’-hidroxi-10'- f enil- spi ro- [ cikloheptán-1,3’- pirimido[l,2-a]indol]

4,0 g 3 (a) példa szerinti vegyület és kiskanálnyi Raney-nikkel 200 ml 50%-osan telített ammóniás etanolos oldattal készített elegyét 50 °C hőmérsékleten kb. 3 atmoszféra nyomáson 7 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, Kieselgelen átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 3,6 g gumiszerű anyagot etil-acetáttal kezeljük. így 2,43 g szilárd anyagot kapunk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradék olajat etil-acetáttal kezeljük és így 0,43 g szilárd anyagot kapunk. Az előző,

2,43 g frakciót bázisos alumínium-oxidon kloroformmal kromatografáljuk és a kapott gumiszerű anyagot etil-acetáttal kezeljük. így 1,45 g szilárd anyagot kapunk. Az egyesített,

1,88 g szilárd anyagok metanollal készített

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6