197326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3-(heterociklil-karbamoil)-2H-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid származékok előállítására
«WJ»’:»-' 1. és 2. Reakciólépés 197326 8 B) Egyedényes reakciósorosat 100 literes Pfaudler-reaktorba bemérünk 27,75 liter etil-acetátot, majd ehhez 1850 g (18,85 mól) 3-amino-5-metil-izoxazolt 5 adagolunk hozzá. Az ele gyet mérsékelten erős keverés közben forrásig melegítjük, araikor is az izoxazolszármazék oldatba megy. Ezután . az oldatból körülbelül 2 liter etil- 10 -acetátot ledesztillálunk, hogy az oldószerben és a reaktorban esetleg nyomokban még jelenlevő vizet eltávolitsuk. Ezután a reakcióelegyhez körülbelül egy óra leforgása 15 alatt hozzáfolyatunk, 1.5 liter (18,85 mól) klór-acetil-kloridot 4.5 liter etil-acetátban oldva. Ezen művelet közben az elegyet nem túl erős melegítéssel forrásban tartjuk; az 20 elegy forráspontja eközben a kezdeti 77 °C-ról 72 °C-ra csökken. Ezen hozzáadagolás alatt az elegyből körülbelül 11 liter etil-acetátot desztillálunk le. A reakció folyamán 25 keletkező hidrogén-klorid eltávozik a rendszerből és feloldódik a kondenzált etil-acetátban. A reakcioelegyet a kiór-acetil-klorid-oldut hozzáadagolása után niég egy órán 30 át forraljuk, hogy a hidrogén-kloridot teljesen kiűzzük. Eközben további 12 liter etil-acetátot desztillálunk ki a reakcióelegyből. Ezután a fűtést abbahagyjuk és az elegy- 35 hez körülbelül 5 perc alatt hozzáfolyatunk egy oldatot, melyet 5451 g (22,6 mól) benzoesav-szulfimid-Na . .2 HíO-ból és 312 g (1,885 mól) kálium-jodidból 40 18,85 liter dimetil-forniamiddal készítettünk. A reakcióelegyet ezt követően 90 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 105 percig keverjük. A melegítést abbahagyjuk, 45 majd az elegyhez gyorsan 52 liter vizet folyatunk hozzá. Átmenetileg tiszta oldatot kapunk, amiből azután kikristályosodik a termék. Ezt centrifugálással el- 50 különítjük, majd még a centrifugában 20 liter vizzel mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. 55 Kitermelés: 5,7 kg, ami az elméletinek 94%-a. Olvadáspont: 217,6 °C. HíO n . KF <0,1%. Tisztaság (HPLC-módszerrel): 98-99%-os, 60 (1) képletű terméket nem lehet kimutatni (< 0,1%). 3., 4. és 5. Reakciólépés 100 literes Pfaudler-reaktorba nitrogénatmoszféra alatt beadagolunk 13,5 liter dimetil-formamidot, majd lassú keverés közben 4490 g (40 mól) kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Ezután erős keverés és hideg vizzel végzett hűtés közben, 10 perc leforgása alatt és körülbelül 25 °C hőmérsékleten hozzáfolyatunk egy oldatot, melyet 3213 g (10 mól) A) egyedényes reakciósorozattal kapott termékből nitrogénatmoszféra alatt 11.2 liter diinetil-formamiddal készítettünk. Az elegyet ezután gőzzel 50 °C-ra melegítjük és 15 percig keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük. Sólével végzett hűtés közben, körülbelül 15 perc alatt, +5 °C hőmérsékleten hozzáfolyatunk egy savoldatot, melyet előzőleg 759 g (20 mól) gázhalmazállapotú hidrogén-kloridnak 3.2 liter dimetil-formamidban történő oldásával készítettünk. Ezután 6f>0 g (10 mól) 85%-os kálium-hidroxidot adunk az elegyhez 1,32 liter vízben oldva, majd erős keverés közben mintegy 10 perc alatt hozzáfolyatunk 2522 g (20 mól) dimetil-szulfátot. A reakcióelegy eközben 30 °C-ra felmelegszik. A dimetil-szulfát beadagolása után az elegyet 30 °C-on még 30 percig keverjük, majd a dimetil-szulfát feleslegének elbontása céljából 1000 ml (körülbelül 13,3 mól tömény vizes ammóniaoldatot folyatunk az elegyhez és azt további 30 percen át 30 °C-on keverjük. Ezután 50 liter vizet és ezt követően 20 liter vízzel felhígított 3 liter (37,5 mól) tömény sósavat adunk az elegyhez. A reakciódé g y et 20 °C-ra lehűtjük és a kivált terméket centrifugálással elkülönítjük, majd azt 15 liter vizzel mossuk, végül 60 °C-on megszáritjuk. Kitermelés: 2,78 kg nyers 4-hidroxi-3-{5- -metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2- -metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid, ami az elméleti kitermelés 83%-a. 5
