197326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3-(heterociklil-karbamoil)-2H-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid származékok előállítására
3 197326 4 A 22 08 351 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert egy eljárás az (Y) általános képletű 4-hidroxi-3-(izoxazolil-karbamoil)-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidok és alkálifém-, alkáliföldfémvagy aminsóik előállítására. Az említett általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. Az ismert eljárással előállított vegyületeknek reumaellenes hatásuk van. Ez az ismert eljárás négy reakciólépésből áll és a teljes eljárás mindössze 40- -45%-os kitermeléssel valósítható meg. Az eljárást a csatolt rajzon levő I. Reakciósorozat szemlélteti, amennyiben az előállítani kívánt vegyület 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-1,1-dioxid, vagyis az (Y) általános képletben Rí és R2 egyaránt metilcsoportot képvisel. Az (Y) általános képletű vegyületeket még egy másik eljárással is elő lehet állítani, ezt a 4 041 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ezen eljárás értelmében a szóban forgó vegyületeket a csatolt rajzon ÿ>ràzolt II. Reakciósorozattál öt reakciólépésben állítják elő, minden egyes reakciólépés után a kapott köztiterméket ekülönitik és a következő lépésben igy használják fel. A 4 041 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert eljárás hátránya, hogy 1. őt reakciólépésből áll és a köztitermékeket lépésenként izolálni kell, emiatt az eljárás munka-, energia- és időigényes; 2. a teljes eljárás kitermelése mindössze 27%; 3. Az (I’) jelű köztitermék - vagyis a 3-amino-5-metil-izoxazol és a klór-acetil-klorid reagáltatásával kapott vegyület - erősen irritálja a bőrt. A találmány célkitűzése ennélfogva olyan eljárás kifejlesztése volt, amely lehetővé teszi 4-hidroxi-3-(heterociklil-karbaraoil)-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-származékok előállítását kisebb munkaerő-, energia- és időráfordítással, egyúttal magasabb kitermeléssel; további célkitűzés volt, hogy az eljárás nagyüzemi méretekben megvalósítható legyen és az a munkahelyi higiéniai követelményeket is messzemenően kielégítse. A találmány tárgya tehát eljárás a (Z) általános képletű 4-hidroxi-3-(heterociklilkarbamoil)-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-származékok előállítására - ebben a képletben Rí metilcsoportot és R2 5-metil-3-izoxalil-, 2-piridilvagy 2-tiazolilcsoportot jelent, egy R2-NH2 általános képletű heterociklusos vegyület - a képletben R2 a fenti jelentésű - és egy halogén-acetil-halogenid reagálta' tása, az igy kapott köztiterméknek benzoesav-szulfimid-nátriumsóval végzett reagáltatása, majd a benzizotiazol-gyűrűnek benzotiazin-gyűrűvé történő gyürűtágitási reakciója, végül abban az esetben, ha R2 helyén izoxazolilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, úgy a gyürűtágitási reakció során képződött oxadiazol-gyűrünek izoxazolgyűrűvé történő visszarendezése útján, ahol az eljárást az jellemzi, hogy az A) egyedényes reakciósorozatban az R2-NH2 általános képletű heterociklusos vegyületet forró etil-acetátban reagáltatjuk a halogén-acetil-kloriddal, majd a keletkezett köztiterméket elkülönítés nélkül a benzoesav-szulfimid nátriumsójával reagáltatjuk és az igy kapott reakcióterméket elkülönitjük, ezt követően a B) egyedényes reakciósorozatban az A) egyedényes reakciósorozattal előállított terméket valamilyen dipoláris aprotonos oldószerben, vódőgáz-atmoszféra alatt alkálifém-tercier butiláttal, majd ezt követően annyi savval n agáltatjuk, hogy a reakcióoldatban mintegy 2 ekvivalens mennyiségnek megfelelő bázis nem semlegesítve, szabadon maradjon, majd a kapott vegyület benzotiazin-gyűrűjét ismert módon N-metilezzük. A találmány szerinti eljárással a (Z) általános képletű vegyületeket igen egyszerű módon és nagyon gazdaságosan lehet előállítani. Az eljárás maga két egyedényes reakciósorozatból áll, ezek egymás után következnek. Jelölésük: A) és B) egyedényes reakciósorozat, az előbbiben két, az utóbbiban három reakciólépést valósítunk meg a közbenső termékek izolálása nélkül. Az A) egyedényes reakeiósorozatban a kitermelés 94%, míg a B) egyedényes reakciósorozatban 82- -86% kitermelést lehet elérni. A teljes eljárás kitermelése ily módon 77-80%, szemben a technika állásához tartozó 22 08 351 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban megadott 40-45%-os, illetve a 4 041 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint elérhető 27%-os k: termeléssel. A következőkben a találmány szerinti eljárást az Isoxicam néven ismert 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-í ,2-benzotiazin-l,l-dioxid előállításával részletesen ismertetjük. A) Egyedényes 1 'eakciósorozat 1. Reakciólópés és 2. Reakciólépés Az 1. Reakciólépésben - miként azt a csatolt rajz is ábrázolja - 3-amino-5-metil-izoxazolt klór-acetil-kloriddal reagáltatunk. Ezt a reakciót a 4 041 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint kloroformban valósítják meg és a reakcióelegyhez piridint is adnak a keletkező hidrogén-klorid megkötése céljából. A reakciótel— mékkel együtt igy piridin-hidroklorid is kiválik az oldatból, amit többszöri mosással és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
