197325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1,4-dihidroxi-piridinek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 197325 20 5 mg 90 mg 90 mg 34 mg 3 mg 5 3 mg 4 mg 235 mg 10 28. példa (Oltalmi körön kívüli) Az új hatóanyag mellett más terápiás hatóanyag is tartalmazó kapszula: 15 (I) általános képletű 10 mg hatóanyag Prazosin 5 mg Kukoricakeményitó 185 mg 20 200 mg Az (I) általános képletű vegyületek kalciumantagonista hatását a Godfraind and Ka- 25 ba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35-49, /1972/) és von Schümann és munkatársai (Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 289, 409-418 /1975/) által kidolgozott módszer egy módosított változatával 30 vizsgáltuk. Ennek során tengerimalac Artéria Pulmonalis spirális csíkjait kalciummentes tirodaoldattal (1000 tömegrész víz, 8 tömegrész NaCl, 0,2 tömegrész KC1, 0,1 tömegrész MgCl, 0,05 tömegrész NaH2P04, 1 tömegrész NaOH és 35 1 tömegrész szőlócukor) végzett kiegyensúlyozás után 40 mmól káliummal depolarizáltuk. Ezután 0,5 mmól kalciumklorid hozzáadásával kioldjuk a kontrakciót. A vizsgált hatóanyag relaxáló hatását 1/2 log 10 mér- 40 tékben csökkenő koncentrációjú minták kumulatív adagolásával határoztuk meg. A kapott koncentráció-hatásgörbéból (abszcissza:-log mól/1 vizsgált anyag, ordináta: a maximális kontrakció %-os gátlása, 4-6 csikón 45 mért eredmény átlagértéke) meghatározható a vizsgált anyag koncentrációja, amelynél a kontrakciót 50%-ban gátolja. (IC50, mól/1) A következő táblázatban ezeket az IC50 értékeket adtuk meg. Az összehasonlító anyag- 50 ként használt Nifedipin [l,4-dihidro-2,6- -dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5- -di(karbonsav-metilészter)], (16 70 827. számú NSZK-beli közzétételi irat) IC50 értéke 3 x 10*9, vagyis az (I) általános képletű ve- 55 gyületek IC50 értéke részben lényegesen kedvezőbb. Molsidomin Tejcukor Kukoricakeményitó Szek-kalciumfoszfát Oldható keményítő Magnéziumsztearát Kolloid kovasav A hatóanyag példaszáma ICso (mól/1) le. 2. 3. 4. 8c. 16. 4 x 10-u 2 x 10-“ 7 x 10-u 3 x 10-“ 4 x 10-u 1 x 10-“ SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű optikailag aktív, szubsztituált 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, a képletben R jelentése R3 vagy R4 csoport, R1 jelentése dihalogén-fenil-csoport, Rz jelentése oxadiazolilcsoport, R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos és alkoxirészében 1-5 szénatomos alkoxi-alkilcsoporl, valamint alkilrészeiben 1-4 szénatomos diáikil-amino-alkil-csoport, R4 jelentése ( R )-CH(CH3)C02R5, (S)-CH(CIb)C02R5 vagy (II) általános képlelű csoport, amelyekben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy az R helyén R4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a) 1 mól (III) általános képletű ilidénvegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, 1 mól (IV) általános képletű 3-amino-krotonr.av-észterrel reagáltatunk, a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy b) 1 mól (VII) általános képletű acetecet-észtert, a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, 1 mól ammóniával, és a kapott köztiterméket 1 mól Cili) általános képletű ilidénvegyülettel reagáltatjuk, a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és a kapott diasztereomer elegyből az optikailag aktiv vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben az R helyén R3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a kapott optikailag aktív vegyületet R3OH általános képletű alkohollal, a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, átészterezzük. 60 65 II
