197324. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás antibakteriális hatású kinolin-3-karbonsav származékok előállítására
8 197324 9 4. példa 7-(3-Amino-pirrolidin-l-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3--karbonsav-hidroklorid 6,5 ml 36%-os sósavat adunk 1,0 g 7—(3— -terc-butoxi-karbonil-amino-pirrolidin-l-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonitrilhez és a kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg a szilárd fázis eltűnik és megszűnik a gázfejlödés (20 perc). A kapott oldatot egy nyomásálló csőben leforrasztjuk és a csövet 135 °C hőmérsékletű oldajfűrdóbe merítjük, majd ebben 2 órán át állni hagyjuk (310 kPa). A fürdő hőmérsékletét ezután 105 °C-ra csökkentjük és a csövet további 16 órán át ebben tartjuk (p=79,6 kPa). A forró oldatot üveggyapoton szűrjük át és a szűrlethez 8 ml tetrahidrofuránt adunk. A szűrletet 13,33-26,66.102 Pa nyomáson félig szilárd anyaggá töményítjük be, amelyet 2 ml 5%-os sósavban oldunk. 5 ml tetrahidrofuránt adagolunk az oldathoz és állni hagyjuk. Kristályok válnak ki, amelyeket összegyűjtünk, tetrahidrofuránnal mosunk és vákuumban szárítunk. 0,62 g (69%) 7-(3-amino-pirrolidin-l-il)-l-ciklopropil-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav hidrokloridot kapunk, o.p. 308-311 °C (bomlik). A 7- ( 3-amino-pirrolidin-1—il— 1-ciklopro-pil-6,8-difluoi— l,4-dihidro-4-oxo-kinollin-3- -karbonsav H2O olvadáspontja: 300-302 °C (szabad bázis). A fenti vegyületnek még a következő sóit állítottuk elő: a) citrát . hidrokloi'id . 115-118 °C; 0,85 H2O; o.p. b) hidroxi-szukcinát H2O; o.p. 135-136 °C; hidroklorid c) malonát . 1,6 H2O o.p. 220-223 °C; d) malonát . hidroklorid . H2O; o.p. 158-160 °C (bomlik) e) dinátrium-karbonáttal mono-nétriumsó képezett 2H20; o.p. 206-212 °C (bomlik); f) 2-hidroxi-malonát . HzO; o.p. 270-273 °C. hidroklorid A cím szerinti vegyület jelentős antibakteriális aktivitást mutat, mikrotitrálásos higitási módszerrel vizsgálva, a Heifetz és munkatársai által leírt módon végezve a meghatározást (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 6, 124, /1974/). Ennek a módszernek az alkalmazása esetén 0,1 ug/ml-nél kisebb minimális gátló koncentráció (MIC) értékeket kapunk a kővetkező mikroorganizmusokra vonatkozóan:- Enterobacter cloacae MA 2646,- Escherichia coli Vogel,- Klebsiella pneumoniae MGH-2,- Proteus rettgeri M 1771, - Pseudomonas aeruginoBa UI-18,- Staphylococcus aureus H282,- Staphylococcus aureus UC-76,- Streptococcus faecalis MGH-2,- Streptococcus pneumoniae SV-1 és- Streptococcus pyogenes C-203. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletû vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós vagy bázisokkal képezett sóik előállítására - e képletben A jelentése pirrrolidino-amino-caoport és R2 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportazzal jellemezve, hogy ai) (i) 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-kloridot ciánecetsav-terc-butilészterrel reagáltatunk legalább 2 egyenértéknyi bázis jelenlétében, majd savas feldolgozást végzünk, igy (II) képletû vegyületet kapunk (ii) a (II) képletû vegyületet visszafolyató hűtő alatt való forralás közben ortohangyasav-trietilészterrel vagy ortohangyasav-trimetilészterrel reagáltatjuk ecetsavanhidrid hozzáadása mellett, majd a terméket 0,8-1,2 egyenértéknyi RzNHí általános képletû aminnal reagáltatjuk - amelyben Rz jelentése az előbbi -, szobahőmérsékleten, majd a terméket poláris aprotikus oldószerben és legalább 1 egyenértéknyi tercier amin bázis jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk, így (III) általános képletű vegyületet kapunk, és (iii) egy kapott (III) általános képletű vegyületet legalább 1 egyenértéknyi AH általános képletű amin előnyösen alkoxi-karbonil-csoporttal védett származékával reagáltatunk, majd a terméket savasán hidrolizáljuk, így egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját kapjuk, vagy a2) egy (III) általános képletű vegyületet - e képletben R2 jelentése az előbbiekben meghatározott - legalább 1 egyenértéknyi A-H általános képletű amin előnyösen alkoxi-karbonil-csoporttal védett származékával reagáltatunk - ahol A jelentése az előbbiekben meghatározott -, majd savas hidrolízist végzünk és kívánt esetben a kapott savaddíciós sót a megfelelő szabad savvá, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóvá vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható, bázissal képezett sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ii) lépésben tercier aminként trielil-amint alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
