197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197317 8 R* védócsoportként például pivaloil-oxi-metil-csoportot jelenthet; ezt a csoportot lúgos (például nátrium-hidroxid jelenlétében végzett) hidrolízissel hasíthatjuk le. Z kilépő csoportként például halogénatomot vagy szulfonil-oxi-csoportot, Így klóratomot, brómatomot vagy metán-szulfonil-oxivagy p-toluol-szulfonil-oxi-csbportot jelenthet. Az R3 csoportban szereplő karboxilcsoportokat például észteresítő csoportokkal védhetjük. Ekkor a nemkivánt védőcsoportok (például az R4 helyén álló, illetve az R1, R2, R3 és/vagy Ar csoporthoz kapcsolódó védőcsoportok) eltávolítását úgy is végezhetjük, hogy az R3 csoportban szereplő karboxilcsoportok észterezett formában maradjanak vissza; Így közvetlenül az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható észtereihez juthatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket egy további előnyös módszer szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű karbonsavakat vagy azok reakcióképes származékait (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben R1, R2, R3, R4 és Ar jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy az R1, R2, R3 és Ar csoportokban szereplő valamennyi merkapto-, amino- és karboxilcsoport védett állapotban van jelen, míg az R1, R2, R3 és Ar csoportokban szereplő hidroxilcsoportok védett vagy szabad állapotban vannak jelen -, majd a nemkivánt védőcsoportokat adott esetben ismert módon lehasitjuk. A (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai például a megfelelő savhalogenidek (így a karbonsav és egy szervetlen savklorid, például tionil-klorid reakciójával kialakított savkloridok), vegyes anhidridek (például a savklorid és egy klórhangyasav-észter, igy klórhangyasav-izobutil-észter reakciójával kialakított vegyes anhidridek), savazidok (például a karbonsav és egy azid, igy difenil-foszforil-azid reakciójával képezett azidok), illetve a karbonsav és egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid reakciójával kapott származékok lehetnek. A (IV) általános képletű karbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R4 és Z jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületekkel - a képletben R2 és Ar jelentése a fenti és R5 védőcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd a kapott terméket a védőcsoport lehasitásával a kívánt karbonsavvá alakítjuk. R5 például metil- vagy etilcsoportot jelenthet, ami bázis (például nátrium-hidroxid) jelenlétében végzett hidrolízissel hasítható le. R5 terc-butil-csoportot is jelenthet, amit például szerves savval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel távolíthatunk el. A karboxilcsoport védelmére alkalmazott R5 csoport például olyan észteresitő csoport lehet, amelynek eltávolitása során az R1, R2 és/vagy Ar csoport, merkapto-, amino-, karboxil-, illetve hidroxilcsoportjaihoz kapcsolódó védőcsoportok változatlanok maradnak. Az R1 helyén alkoxi- vagy fenoxicsoportot vagy egy vagy több hidroxil- vagy alkoxi-szubsztituenst hordozó 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy további előnyös eljárásváltozat szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 a jelen bekezdésben felsorolt csoportokat jelenti, azonban az R1 csoport a hidroxil-szubsztituenst védett állapotban tartalmazza, és Z kilépő csoportot jelent - (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben R2, Ar és R3 jelentése a fenti, azonban ha R2 hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R3 csoport amino-, hidroxilvagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportok védőcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - reagáltatjuk, majd az adott esetben jelenlévő nemkivánt védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasitjuk, és a kinazolin-gyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódó R1 csoportot lúgos (például nátrium-hidroxiddal végzett) hidrolízissel eltávolítjuk. Az R1 helyén merkapto-, alkil-tio-, pirimidinil-tio-alkil- vagy pirimidini]-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy további előnyös eljárásváltozat szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű kinazolin-származékokat - a képletben R1 halogénatomot vagy halogén-alkil-csoportot jelent, és R2, R3, R4 és Ar jelentése a fenti, azonban ha R2 hidroxi-alkil-, amino-alkil-, vagy karboxi-alkil-csoportot jelent és/vagy az Ar csoport amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy az R3 csoport amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, a jelenlévő amino- és karboxilcsoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, míg a hidroxilcsoportot hordozó vagy szabad állapotban lehetnek jelen - R1 helyén merkaptocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén tio-karbamiddal, illetve R1 helyén alki}-tio-, pirimidinil-tio-, alkil-tio-alkil- vagy pirimidinil-tio-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén alkil- vagy pirimidinil-tiollal reagáltatjuk, majd adott esetben a jelenlévő nemkívánt védöcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk. Végül az R1 helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű kinazolin-származékokat - a képletben R1 merkaptocsoportot jelent és R2, Ar és R3 jelentése a fenti, azonban ha R2 hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
