197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
45 197317 46 proton), 95-7,76 (m, 3H, aromáB protonok), 7,96 (d, 1H, 5-H, J = 1,7 Hz), 8,05 (kettős d, 1H, J = 7 és 5 Hz) ppm. Tömegspektrum (negatív ion FAB): m/e (P-l) 494. Elemzés a C24H22FN5O6'0’,5HzO képlet alapján: számított:' C: 57,IX, H: 4,6%, N: 13,9%; talált: C: 57,0%, H: 4,8%, N: 13,3%. A kiindulási anyagként felhasznált 4- -(ciano-metil-amino)-2-fluor-berizoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 3,2 g 4-amino-2-fluor-benzoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észter (Journal of Medicinal Chemistry 26, 1193 /1983/), 1,27 ml bróm-acetonitril, 1,4 ml 2,6-lutidin és 10 ml dimetil-acetamid elegyét argon atmoszférában 3 órán át 95 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 60 ml víz és 3 ml 5 M vizes kénsavoldat elegyébe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk mindaddig, amíg a mosófolyadék semlegessé nem válik, ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 10:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 2,33 g terméket kapunk. 28. példa 2,5 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on, 3,5 g 5-(ciano-metil-amino)-2-tenoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észter, 1,77 g 2,6-lutidin ée 20 ml l-metil-2-pirrolidínon elegyét 3,5 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 3:2 térfogatarányú hexán : :aceton elegyet használunk. 1,05 g terméket kapunk. 0,5 g, a fentiek szerint kapott terméket a 27. példában leírtak szerint trifluor-ecetsawal reagáltatunk, majd a reakcióelegy szárazra párlása után a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot HPSS20 minőségű reverz fázisú szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5:94,8:0,2 és 61:38,8:0,2 között változó térfogatarányú metanol : víz : trifluor-ecetsav elegyeket használunk. 0,26 g N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-/ciano-metil/-amino)-2-tenoil]-L-glutaminsavat kapunk (a termék 1,5 mólekvivalens trifluor-ecetsavat tartalmaz); op.: 125-130 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 5- -{ciano-metil-amino)-2-tenoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy L-glutamin- Bav-dietil-észter-hidroklorid helyett L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert, propargil-bromid helyett pedig bróm-acetonitrilt használunk. 29. példa A 3. példa első bekezdésében leírtak szerint járunk el, de N-(p-metiI-araino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észter helyett 5- -amino-2-tenoil-L-glutaminsav-di-terc-butilésztert használunk. Az így kapott terméket az 5. példa második bekezdésében leírtak szerint trifluorecetsavval kezeljük. 145-150 °C-on olvadó N-[5-(N-/3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6- -il-metil/-amino)-2-tenoil]-L-glutarainsavat kapunk (a termék 2 mólekvivalens trifluor-ecetsavat és 1 mólekvivalens vizet tartalmaz). A kiindulási anyagként felhasznált 5- -amino-2-tenoil-L-glutaminsav-di-terc-butil-észtert a 7. példához kapcsolódó (4) megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő, de L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid helyett -L-glutarainsav-di-terc-butil-észterből indulunk ki, és a propargil-bromiddal végzett alkilezést elhagyjuk. 30. példa 5,2 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kiriazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-benzoesav (trifluor-ecetsavas só) és 50 ml dimetil-formamid elegyéhez egymás után 3,44 g difenil-foszforil-azidot és 6,9 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált bzílárd anyagot kiszűrjük, 10 ml dimetil-formamiddal és 30 ml dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 3,05 g terméket kapunk. 0,37 g, a fentiek szerint kapott termék, 0,14 g L-terc-leucin, 0,6 g 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undek-7-én és 50 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet körülbelül 5 ml végtérfogatra bepároljuk, a koncentrátumot 50 ml jeges vízbe öntjük, 0,2 N vizes BÓsavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, majd centrifugáljuk. A szilárd anyagot ötször 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. 0,2 g N-[p-(N-/3,4- -dihidro-2-ineLil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil/-N-/prop-2-inil/-amino)-benzoil]-L-terc-leucint kapunk (a termék 1,5 mólekvivalens vizet tartalmaz); op.: 155-158 °C. NMR spektrum vonalai (CD3SOCD3): 1,08 (s, 9H, 3 x CHa), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,27 (t, 1H, C=-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
