197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

33

197317

34

r. táblázat

(Ib) általános képletü vegyúletek

A vegyület sorszáma

R2

Ar

Op. °C

X

Megjegyzés

1.

etil-2-metoxi-l,4-fenilén-152-157

1

1.

2.

prop-2-inil-2-metoxi-l,4-fenilén-175-180

2,5

2.

3.

etil-2-(acetil-amino)-l,4-fenilén-211 (b)

1

3.

4.

prop-2-inil-3-fluor-l,4-fenilén-156-160

1

4.

5.

prop-2-inil-2-hidroxi-l,4-fenilén-210 (b)

1

5.

6.

etil-2-klór-1,4-fenilén-201-207

1

6.

7. •

prop-2-inil-2-klór-l,4-fenilén-162-164

0,5

6.

Megjegyzések az V. táblázathoz:

1. megjegyzés: Az N-(4-etil-amino-2-metoxi-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a

16. példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó bekezdésben leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nit.ro-2~(trifluor-metil)-benzoésav helyett 2-metoxi-4-nitro-benzoésavat és propargil-bromid helyett etil-jodido! használunk. A 2-metoxi-4-nitro-benzoés;< előállítását a J. Chem. Soc. 111, 232 (1917 közlemény ismerteti.

2. megjegyzés. Az N-(2-metoxi-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 16, példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó, bekezdésben leirt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nitro-2- -(trifluor-metil)-benzoésav helyett 2-metoxi-4-nitro-benzoésavat (J. Chem. Soc. 111, 232 /1917/) használunk fel.

3. megjegyzés. Az N-(2-acetamido-4- -/etil-amino/-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 16. példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó bekezdésben leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nitro-2- -(trifluor-metil)-benzoésav helyett 2-acetamido-4-nitro-benzoésavat (J. Chem. Soc. 127, 1795 /1925/), propargil-bromid helyett pedig etil-jodidot használunk.

4. megjegyzés Bázisként 2,6-lutidin-helyett naftalin-l,8-diamint használunk. Az N-(3-fluor-4-/prop-2-inil/-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 16. példában a kiindulási anyag előállításának ismertetésénél közölt három utolsó bekezdésben leirt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nitro-2-(trifluor-metil)-benzoésav helyett 3-fluor-4-nitro-benzoésavból (J. Am. Chem. Soc. 66, 1631 /1944/) indulunk ki,

5. megjegyzés. Az N-(2-acetoxi-4-/prop-2-inil/-amino-benzoi1)-L-glutaminsav-dietil-észtert a 16. példában a kiindulási anyag előállításénak ismertetésénél közölt három utolsó bekezdésben leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-nitro-2- -(trifluor-metil)-benzoésav helyett 2-acetoxi--4-nitro-benzoésavat [2-hidroxi-4-nitro-ben- 20 zoésav (The Dictionary of Organic Compounds

3. kötet, 3169. oldal; Chapman and Hall, 1982) és ecetsav-anhidrid szobahőmérsékleten végzett reakciójával kapott vegyület] használunk fel.

25 A 3. példában leírt szintézis utolsó lépésének (azaz a lúgos hidrolízisnek) körülményei között a 2-helyzetű acetoxi-csoport hidrolitikusan lehasad, és termékként N-p-[N-(3,4-dihidro-2-inetil-4-oxo-kÍnazolin-6-il- 30 -metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-o-hidroxi-benzoil-L-glutaminsav képződik.

6. megjegyzés. Az N-(2-klór-4-/prop-2- -inil/-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert N-(4-amino-2-klór-benzoil)-L-gluta- 35 minsav-dietil-észterből (Journal of Medicinal Chemistry 92, 468 /1986/) állítjuk elő. A

megfelelő 4-etil-amino-benzoíl-L-glutaminsavésztert a 4-amino-származékból állítjuk elő az European Journal of Cancer 17, 11 /1981/ közleményben ismertetett eljárással.

18. példa

45 2,5 g p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-meUT)-N-etil-amino]-o-nitro-benzoésav, 0,93 g oxalil-klorid, 200 ml tetrahidrofurán és 1 csepp dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot keverés közben 1,77 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid, 10 ml trietil-amin és 25 ml tetrahidrof urán elegyéhez adjuk. A 55 reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromat.ogrrtfálva tisztítjuk, eluálószerl.ént 10:1 térfogatarányú etil-acetát : metanol (legyet használunk. 0,64 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-etil-amino]-o-niLro-benzoil-L-glutaminsav-dietil- 55 -észtert kapunk.

18