197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 197312 16 A kapott terméket ezután a megfelelő pentazol-származékká alakítjuk. Ez történhet például bisz(l,2-dimetil-propil)-boránnal inert oldószerben (4. lépés). Így például, ha a (XV) általános képletnek megfelelő 5—(3,4—diinetoxi—fenil)—L.—4—( tere—bu toxi—karbonil—amino)—pent—1—ént 0 °C-on tetrahidrofuránban oldott bisz(l,2-dimetil-propil)-boránhoz adjuk és 20 °C-on fél óra hosszat keverjük, majd nátriumhidroxiddal és hidrogénperoxiddal szobahőmérsékleten fél óra hosszat reagáltatjuk, akkor a (XVI) általános képletnek megfelelő 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-butoxikarbonil-amino)-pentán-l-ol keletkezik. A ’pentanol-származékot ezután a (XVII) általános képletnek megfelelő pentil-jodid-származékká alakítjuk. Ez például oly módon történhet, hogy a pentanol-származékot előbb meziláttá alakítjuk, majd nátrium-jodidot adunk hozzá (5. lépés). így például, ha a (XVI) általános képletnek megfelelő 5—(3,4—dimetoxi—fenil)—L—4—( tere—butoxi—kar bonil—aminő)—pentán—1—olt 0 °C-on 10 percig trietil -aminnal és diklór-metánban oldott metán -szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket elkülönítjük, acetonban oldjuk és a visszafolyás hőmérsékletén fél óra hoszszat nátrium-jodiddal forraljuk, a kapott termék a (XVII) általános képletnek megfelelő 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentán. A (VIA) általános képletnek megfelelő 2- -(helyettesített fenil)-2-alkil-acetonitrilt erős bázissal, például litium-diizopropil-amiddal valamely inert oldószerben reagáltatjuk, majd a (XVII) általános képletnek megfelelő jód-pentán-származékot adjuk hozzá, akkor a megfelelő (XVIII) általános képletű amino-hexán-származék keletkezik (6. lépés). Például, ha a (VIA) általános képletnek megfelelő (±)— -2-izopropil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt -70 °C-on litium-diizopropil-amiddal tetrahidrofuránban deprotonáljuk, majd a (XVII) általános képletnek megfelelő 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-jód-pentánnal reagáltatjuk, akkor a megfelelő (XVIII) általános képletű l-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-(±)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánhoz jutunk. A kapott védett amino-hexán-származékot a (XIX) általános képletű formil-amino-származékká alakítjuk (7. lépés). így például a (XVIII) általános képletnek megfelelő 1- -(3,4-dimetoxi-fenil)-L-(2-terc-butoxi-karbonil-amino)- ( ± )-6-ciano-6- (izopropil )-6- {3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt előbb hangyasavval, majd (ecetsav-hangyasav)anhidriddel reagáltatva a megfelelő (XIX) általános képletű 1- -(3,4-dimetoxi-fenil)-L-(formil-amino)-(±)-6- -ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)hexánhoz jutunk. A (+) és (-) izomereket közepes nyomású kromatográfiás módszerrel, oldószerként etil-acetát alkalmazásával különíthetjük el. A (XIXA) általános képletnek megfelelő (-) izomer, az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(formil-aimno)-(-)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán eluálódik először és ezt követi a (XIXB) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(forrail-amino)-{+)-6-ciano-6-izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán. A forinil-amino-hexán-származékot ezután például előbb foszfor(V)-kloriddal, majd nátrium-bór-hidriddel történő reagáltatás útján (XX) általános képletű tetrahidroizokinolinná ciklizáljuk (8. lépés). így például a (XIXA) általános képletnek megfelelő l—(3,4— -dimetoxi-fenil)-L-2-(formil-amino)-(-)-6-ciano-6 -izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt metil-cianidban oldott foBzforil(V)-kloriddal reagáltatjuk, majd etanolban oldott nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, ily módon a (XXA) általános képletnek megfelelő L— (—)—3—£4— (3,4— -dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7- -dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin keletkezik. A (XX) általános képletnek megfelelő fenti izokinolin-származékot például hangyasavban oldott paraformaldehiddel történő reagáltatás útján N-alkilezzük, így a megfelelő (I) általános képletű vegyület keletkezik. Ha például a (XXA) általános képletnek megfelelő L-(-)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izoprop il-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint hangyasavban oldott paraformaldehiddel történő reagál tatásával az (I) általános képletnek megfelelő L—(—)—3—[4— (3,4— -dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7- -dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin keletkezik. Az alkilezést úgy is elvégezhetjük, hogy a (XIX) általános képletnek megfelelő köztiterméket egy erős bázis és valamely az I. helyén egy alkalmas kilépő csoportot, például tozilcsoportot tartalmazó R3-L általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk. így például a (XXA) általános képletnek megfelelő L-(-)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4- -ciano-b utií ]—6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolint litium-diizopropil-amiddal és propil-toziláttal reagáltatva a megfelelő (I) általános képletű L-(-)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-propil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz jutunk. A találmány szerinti vegyületeket a (C) reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. Az első lépésben a (B) reakcióvázlatban előforduló (VIA) általános képletnek megfelelő származékot egy erős bázissal valamely alkalmas aprotikus oldószerben 1,3-dihalogén-propánnal alkilezzük, ily módon a (XXI) általános képletnek megfelelő származékhoz jutunk (1. lépés}. így például a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -izopropil-acetonitrilt toluolban nátrium-amiddal és l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatva, termékként 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2- -izcpropil-2- {3- klór-propil )-acetonitrilt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
