197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 197312 12 A (VI) általános képletnek megfelelő, kapott acetál-köztiterméket poláros olószerben 30-60 °C-on, 5-60 percig tömény protikus savval hidrolizáljuk (5. lépés). Ha például a (VI) általános képletnek megfelelő 2-{3,3-dietoxi-propil)-2-(prop-2-il)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitrilt 55 °C-on tetrahidrofurán és víz 3:1 arányú elegyében 15 percig tömény sósavval melegítjük, termékként a megfelelő (VII) általános képletü l-(izopropil)-l-(3,4- -dimetoxi-fenil)-l-ciano-butanalt kapjuk. Az Y helyén -COOR csoportot tartalmazó (VI) általános képletü vegyületek a fenti reakciókörülmények között hidrolizálódhatnak, azonban a megfelelő rövidszénléncú alkariollal újraészterezhetők. így az l-(izopropil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-(metoxi-karbonil)-butanol savkatalizátor jelenlétében metanollal való reagáltatás útján a (VII) általános képletnek megfelelő l-(izopropil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-(metoxi-karbonil-metil)-butanollá észterezhető. A kapott (VII) általános képletü köztiterméket valamely katalitikus mennyiségű (0,1-5 mól%) fluorid-só, például kálium-fluorid és valamely alkoholban oldott bázis jelenlétében 40-65 °C-on, 12-60 óra hosszat egy (IV) általános képletü köztitermékkel kondenzáljuk és igy a (VIII) általános képletű diaril-nitro-hexanolhoz jutunk (6. lépés), így például a (VII) általános képletnek megfelelő l-(prop-2-il)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-ciano-butanolt katalitikus mennyiségű kálium—fluorid jelenlétében 2-propanolban oldott 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-nitro-eténnal reagál tatva a (VIII) általános képletü l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4- -dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol keletkezik. A kapott (VIII) általános képletü nitro-hexanol acílezőszerrel, például ecetsavanhidriddel és katalitikus mennyiségű dimetil-amino-piridinnel vagy acetil-kloriddal valamely inert, aprotikus, poláros olószerben 20-120 percig történő acilezése útján a (IX) általános képletü nitro-hexanol-acilátot kapjuk (7. lépés). így például a (VIII) általános képletü l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6- -(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3-ol ecetsavanhidriddel és diklór-metánban oldott 4-dimetil-amino-piridinnel 40 percig történő keverése útján a (IX) általános képletü O-acetil-1- (3,4-dimetoxi-fen il )-2- nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexan-3- -olhoz jutunk. A kapott (IX) általános képletü nitro-hexanol-acetátot bórtartalmú redukálószerrel, például alkanolban 25-80 °C-on, 3-15 óra hosszat nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, így a (X) általános képletnek megfefelő nitro-hexán-származékot kapjuk (8. lépés). így például a (IX) általános képletü O-acetil-1- -(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(izopropil)-6-(3,4-dímetoxí-fenil)-hexan-3-ol nátrium-bór-hidrid 2-propanollal készített elegyével visszafolyató hűtő alkalmazásával 3-15 óra hosszat történő melegítése útján a (X) általános képletnek megfelelő l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nítro-6-ciano-(prop-2-iI)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexán állítható elő. A kapott, (X) általános képletü köztiterméket ezután a (XIc) általános képletü aminná redukáljuk. A redukciót elvégezhetjük például ammónium-formiát alkoholos oldatával palládium-szén katalizátor jelenlétében, 30- 60 °C-on, 30 perctől 48 óra hosszat tartó reakció útján (9. lépés), így például, ha a (X) általános képletü l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-nitro-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánt visszafolyató hűtő alkalmazásával 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 24 óra hosszat, ammónium-formiáttal reagáltatunk, akkor a megfelelő (XI) általános képletü l-(3,4-dimetoxi-feni])-2-amino-6-ciano-6- -izopropil-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-hexánhoz jutunk. A kapott, (XI) általános képletü köztiterméket ciklizáljuk és az aminocsoportot valamely formaldehid-forrással (például formaldehiddel, formaiinnal, paraformaldehiddel stb.) és hangyasavval 70-110 °C-on 1-24 óra hosszat *.örténö reagáltatás útján metilezzük, így a megfelelő (Ib) általános képletü tetrahidroizok inolinhoz jutunk (10. lépés). Ha például a kiindulási anyagként alkalmazott (XI) általános képletü l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-6-ciano-6-(prop-2-il)-6-(3,4-dimetoxi-feriil)-hexánt 80-100 °C-on paraformaldehiddel és hangyasavval 2-8 óra hosszat melegítjük, a megfelelő (I) általános képletü 3—[4—(3,4—di— metoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6I7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin racém keverékét kapjuk. Az Y helyén -COOR csoportot tartalmazó (XI) általános képletü vegyületeket a fent ismertetett ciklizálás és metilezés után az alábbi reakcióval lehet a megfelelő (I) általános képletü vegyületekké alakítani. A (Xla) általános képletü észterek normál körülmények között, például híg vizes savakkal, mint sósavval hidroliz&lhatók és a kapott (Xlb) általános képletü szabad karbonsavak vagy annak halogenidjei ammóniával történő reagáltatás útján a megfelelő (XIc) általános képletü amidokká alakithatók. Eljárhatunk úgy is, hogy az észtereket közvetlenül a megfelelő amidokká konvertáljuk (J. March: .Advanced Organic Chemistry', Wiley-Interscience, New York, 3. kiadás (1985), 375. oldal). A kapott (XIc) általános képletü amidokat valamely vízelvonószerrel, például foszfor(V)-oxiddal, foszforil(V)-kloriddal, foszfor(V)-kloriddal, széntetraklorid és trifenilfoszfor elegyével, hexametil-foszforsav-triamiddal, trifluor-ecetsavanhidrid és piridin elegyével, trimetil-szilil-polifoszfáttal, szulfinil(IVí-kloriddal és hasonlókkal dehidratálva a megfelelő (IV) általános képletü nitrilekké alakítjuk. így például a 3-[4-{3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-(formamido)-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
