197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

37

197312

38

til]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin

helyett a 17. köztitermék-előállítási példa B)

szakasza szerint előállított vegyületeket

használjuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:

(3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-feriil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin ‘ HC1,

(3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-metil--1,2,3,4-tetrahidroizokirioün '■ HC1,

(3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1,

(3S,4'R)-3-[4-(3,4-diinetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1,

(3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1,

(3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1,

(3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1,

(3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1,

(3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dietoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1,

(3R,4’R)-3-[4~(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1,

(3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin ■ HC1,

(3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-metiI-l,2,3,4-tetrahidroizokinoIin • HC1,

(3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1.

C) A fenti A) szakaszban leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alább felsorolt vegyületeket is:

(3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil~l,2,3,4- ^tetrahidroizokinolin ■ HC1. op. 155-157 °C; [oC]p5 = +43,7°; (c = 0,32, MeOH);

(3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4- -tetrahidroizokinolin ■ HC1. op. 108-110 °C; [oC]*5 = +25,8°; (c = 0,28, MeOH);

(3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4- -tetrahidroizokinolin ■ HC1. op. 155-157 °C; [cCl26 = 42,5°; (c = 0,28, MeOH);

D) A fenti A) szakaszban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi racém vegyületeket:

3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-5,6,7-trimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1, op. 80-86 °C; 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin • HC1, op 99-101 °C.

3. példa

(I) általános képletú vegyületek előállítása a

B) reakcióvázlat szerint

A) 5 g (XXA) általános képletű (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 1 ekvimoláros mennyiségű lítium-diizopropil-amid és 1,5 ekvimoláris mennyiségű propil-tozilát elegyét 70 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A kapott elegyet sósavval megsavanyítjuk és éterrel háromszor extraháljak. Az egyesitett szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldat.tal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Az ( Ib) általános képletnek megfelelő nyers (3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-propil-l,2,3,4- -tetrahidroizokinolin (-)-izomerjét kapjuk.

B) A jelen példa A) szakaszában leírt módon járunk el, azonban etil-tozilátot, izopropil-tozilátot, butil-tozilátot vagy 2-pentil-tozilátot használunk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:

(3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-etil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,

(3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-(2-propil)-- 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,

(3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-butil-l,2,3,4--tetrahidroizokinolin,

(3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-pent-2-il--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.

C) A jelen példa A) és B) szakaszai szerint járunk el, azonban a (3R,4’S)-3-[4-(3,4- -dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7- -dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin helyett a 17. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított vegyületeket használjuk.

Az alábbi vegyületeket kapjuk:

(3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-feníl-N-etil--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,

(3R,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-etil--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,

(3R,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-izopropil--4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-etil--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,

(3S,4’R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil--4-ciano-butil]-6,7,8-trimetoxi-fenil-N-etil--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,

(3S,4’S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20