197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 197309 20 4,4 g (0,025 mól) 3-metil-2-piridin-karbonsav, 4,4 g (0,027 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 300 ml tetrahidrofurán oldatát egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 8,6 g (0,054 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin 50 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 3 órán át 70 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban forgóbepárlón térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterböl kristályosítjuk. A kapott tercier-butil-[2-(3-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát 81-82 °C-on olvad. 5,0 g (0,018 mól) tercier-butil-[2-(3-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 50 ml trifluor-ecetsav oldatát egy órán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és 6 n metanolos sósavat adunk hozzá. Metanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályositás után 2,9 g 254- -256 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-3-metil-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk. A fenti eljárással analóg módon 2,0 g (0,007 mól) tercier-butil-[2-(6-metil-piridin-2- -karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 94--95 °C) kiindulva 1,6 g N-(2-amino-etil)-6- -metil-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot állítunk elő, op.: 218-222 °C. 8. példa 9. példa 10,0 g (54,9 millimól) 3-metil-4-nitro-2- -piridin-karbonsavat és tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamátot a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után nyert maradékot (17,8 g) etil-acetátból átkristályositjuk. Fehér, 133-134 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier-butil-[2-(3-metil-4-nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk. 14,6 g (45 millimól) tercier-butil-[2-(3- -metil-4-nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 2. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk. Metanol-éter elegyböl történő átkristályositás után 204-205 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 10,0 g N-(2- -amino-etil)-3-metil-4-nitro-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 3- -metil-4-nitro-2-piridin-karbonsavat Matsumara és tsai módszerével [Bull. Chem. Soc. Japan, 43, 3210 (1970)] állítjuk elő. 9,2 g (53,6 millimól) 4-klór-3-metil-2-piridin-karbonsavat a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamáttal reagáltatunk. A reakcióele gy feldolgozása után kapott maradékot (14,7 g) etil-acetátból átkristályosítjuk. Fehér, 134-135 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier-butil-[2-(4-klór-3-metil-piridin-2- -karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk. 12,5 g (39,8 millimól) tercier-butil-[2-(4- -klór-3-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 2. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott maradékot hidrokloriddá alakítjuk. Etanol-éter elegyböl történő átkristályositás után fehér, 180-181 °C-on olvadó kristályok alakjában 8,3 g N-(2-amino-et.il)-4-klór-3-metil-piridin-2-karboxamid-h.drokloridot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 4- -klór-3-metil-2-piridin-karbonsavat Matsumura és tsai módszerével [Bull. Chem. Soc. Jap. 43, 3210 (1971)] állítjuk elő. A fenti eljárással analóg módon 3,3 g (17,59 millimól) 4-klór-5-metoxi-2-piridin-karbonsavból tercier-butil-[2-(4-klór-5-metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamáton (világossárga kristályok, op.: 132-133 °C, etil-acetát és n-hexán elegyéből) keresztül 4,7 g N-(2-amino-etil)-4-klór-5-metoxi-piridin-2- -karboxamid-hidrokloridot állítunk elő, metanol-éter elegyböl történő átkristályositás után 256-257 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában. A kiindulási anyagként felhasznált 4- -klór-5-metoxi-2-piridin-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: Kojiksavat [5-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-4H-piran-4-on] Campbell és tsai módszerével [J. Org. Chem. Soc. 15, 221 (1950)] 2-(hidroxi-metil)-5-metoxi-4H-piran-4-onná metilezünk, majd a kapott terméket Armit J.W. és Nolan T.J. módszerével [J. Chem. Soc. 3023 (1931)] 2-(hidroxi-metil)-5-metoxi-4-piridonná alakítjuk. A kapott terméket Heyns K. és Vogelsang G. módszerével [Ber. 87. 13 (1954)] salétromsavval 5-metoxi-piridon-(4)-karbonsav-(2)-vá oxidáljuk, ezt a terméket tionil-kloriddal melegítjük, majd elszappanositjuk. Narancsszínű, 209 °C-on olvadó kristályok alakjában 4-klór-5-metoxi-2-piridin-karbonsavat kapunk. 10. példa 11. példa 5,5 g (0,040 mól) 3-amino-piridin-2-karbonsav, 6,8 g (0,042 mól) l.l’-karbonil-diimidazol és 120 ml tetrahidrofurán oldatát egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
