197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197309 6 ve bázisok tulajdonságainak figyelembevételével, a szakember számára jól ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az R helyén (a), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportot tartalmazó származékok. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R1, Rz, R3 és R4 közül legalább három hidrogénatomot és a negyedik hidrogénatomot, halogénatomot, amino-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot jelent. Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R16 és R17 illetve R18 és R19 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogén- vagy halogénatomot jelent. Fentiekből következően az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R jelentése (a), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R1, R2, R3 és R4 közül legalább három hidrogénatomot jelent és a negyedik hidrogénatomot, halogénatomot, amino-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot képvisel; R16 és R17 illetve R18 és R19 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogén- vagy halogénatomot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékod: N-(2-amino-etil)-4-metoxi-piridin-2-karboxamid; N-(2-amino-etil)-tiazo-2-karboxamid; N-(2-amino-etil)-4-bróm-piridin-2-karboxamid; N-(2-amino-etil)-4-klór-piridin-2-karboxamid; N-(2-amino-etil)-2-klór-tiazol-4-karboxamid; N- ( 2-amino-etil )- 5-metil- izoxazol- 3-karboxamid; N-(2-amino-etil)-6-bróm-piridin-2-karboxamid; N-(2-amino-etil)-6-klór-piridin-2-karboxamid; N-{2-amino-etil)-5-bróm-tiazol-4-karboxamid; N-(2-amino-etil)-3-amino-piridin-2-karboxamid; N-(2-amino-etil)-piridin-2-karboxamid és N-(2-amino-etil)-5-klór-piridin-2-karboxamid. A találámányunk tárgyát képező eljárás szerint az (la) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű karbonsavat (mely képletben R’ jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes funkcionális származékká etilén-diaminnal reagáltatjuk; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R’ a fent megadott, R22 jelentése hidrogénatom és R23 jelentése kilépőcsoport) ammóniával reagáltatunk; vagy c) valamely (IV) általános képletű vegyületben (mely képletben R’ jelentése a fent megadott és R24 jelentése 1-8 szénatomos alkanoil- vagy (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport az R24 csoportot aminocsoporttá alakítjuk; majd kívánt esetben valamely, az a), b) vagy c) eljárással előállított (Ib) általános képletű vegyületben - a képletben R2”, R3” és R4” közül legalább kettő hidrogénatomot jelent és a harmadik hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-, amino-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szánatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-oxi-csoportot képvisel és R1" jelentése fenil-metoxi-csoport - a fenil-metil-csoportot lehasitjuk; és kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítunk. A (II) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaiként pl. savhalogenidek (pl. savkloridok), szimmetrikus vagy vegyes anhidridek, észterek (pl. metil-, p-nitro-fenil- vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterek), azidok és amidok (pl. iraidazolidok vagy szukcinimidek) jöhetnek tekintetbe. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint valamely (II) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes funkcionális származékát etilén-diaminnal reagáltatjuk. Az eljárást önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Így pl. egy (II) általános képletű karbonsavat kondenzálószer jelenlétében inert oldószerben reagáltathatunk etilén-diaminnal. Amennyiben kondenzálószerként egy karbodiímidet (pl. diciklohexil-karbodiimidet) alkalmazunk, reakcióközegként célszerűen alkánkarbonsav-észtereket (pl. etil-acetátot), étereket (pl. te trahidrof uránt vagy dioxánt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolot, toluolt vagy xilolt), acetonitrilt vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk és kb. -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el a reakciót. Amennyiben kondenzálószerként foszfor-trikloridot alkalmazunk, előnyösen oldószeres (pl. piridines) közegben, kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az a) eljárás másik változata szerint etilén-diamint a (II) általános képletű karbonsav fentiekben tárgyalt reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk. így pl. egy (II) általános képletű karbonsav halogenidjét (pl. kloridját) 0 °C körüli hőmérsékleten, inert szerves oldószerben (pl. dietil-éterben) reagáltathatjuk etilén-diaminnal. A találmányunk szerinti b) eljárás során (III) általános képletű vegyületként pl. N-(2- -halogén-etil)-karboxanúdokat [mint pl. N-(2- -klór-etil)-karboxamidokat], N-(2-metil-szul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
