197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 197309 24 hűtött oldatához 22,6 g (0,108 mól) 5-bróm-2- -furán-karbonsav-klorid és 100 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. Világosdrapp, 175-176 °C-on olvadó kristályok alakjában N-(2-acetil-amino-etil)-5- -bróm-2-furán-karboxamidot-kapunk. 22,2 g (0,08 mól) N-(2-acetil-amino-etil)-5-bróm-2-furán-karboxamid, 150 ml etanol és 160 ml 2 n sósav elegyét 22 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása ' mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. 21,4 g drapp kristályt nyerünk, amelyet 750 ml* etanol és 100 ml metanol elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A szuszpenziót etanolos sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban kb. 300 ml-re bepároljuk; ekkor kristályosodás indul meg. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, a kristályokat szűrjük és szárítjuk. Világosdrapp, 174-175 °C-on olvadó kristályok alakjában 16,2 g 5-bróm-N-(2-amino-etil)-2-furán-karboxamid-hidrokloridot kapunk. 17. példa 43 g (0,2 mól) 5-bróm-2-tiofén-karbonsavból a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér kristályokat kapunk, amelyeket 500 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk és egy éjjelen át 2 °C-on hűtünk. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér, 244-245 °C-on olvadó kristályok alakjában N-(2-acetil-amino-etil)-5-bróm-2-tiofén-karboxamidot kapunk. A kapott N-(2-acetil-amino-etil)-5-bróm-2-tiofén-karboxamidot (56 g) az 1. példa harmadik bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon sósavval reagáltatjuk. A maradékot alkoholban oldjuk (pH 1), szűrjük és vákuumban kb. 300 ml-re bepároljuk. A maradékot 5 °C-ra hütjük, szűrjük és szárítjuk. Etanolos átkristályosítás után fehér, 221-222 °C-on olvadó kristályok alakjában 30,5 g 5-bróm~N-(2-amino-etil)-2-tiofén-karboxamid-hidrokloridot kapunk. 18. példa 10,0 g (70,3 millimól) 5-raetil-2-tiofén-karbonsavat a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamáttal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott sárgás olajat (20,6 g) etil-acetátban oldjuk és 100 g kovasavgélen átszűrjük. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot (15,9 g, olaj) etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 109-110 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier butil-[2-(5-metil-tiofén-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk. 14,9 g (52,4 millimól) tercier-butil-[2-(5- -metil-tiofén-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 2. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk és a sót etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Enyhén drapp, 161-162 °C-on olvadó kristályok alakjában 10,7 g N-(2-amino-etil)-5-metil-tiofén-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk. 19. példa 3,1 g (0,024 mól) 5-metil-oxazol-4-karbonsav és 4,0 g (0,024 mól) l,l’-karbonil-diimidazol 30 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 3,9 g (0,024 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin 15 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet további félórán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradék kloroform és n-hexán elegyéből történő átkristályositása után tercier-butil-[2-(5- metil-oxazol-4 -karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk. 4,5 g (0,017 mól) tercier-butil-[2-(5-metil-oxazol-4-karboxamido)-etil]-karbamát és 20 ml trifuor-ecetsav oldatát negyedórán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk, a maradékot metanolban felvesszük és 6 n metanolos sósavval elegyítünk. Metanolos átkristályosítás után 2,0 g 225 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-5-metil-oxazol-4-karboxamid-hidrokloridot kapunk. A fenti eljárással analóg módon 9,6 g (0,037 mól) tercier-butil-[2-(oxazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 148-150 °C) kiindulva 6,5 g N-(2-amino-etil)-oxazol-4-karboxamid-hidrokloridot (op.: 222-224 °C) állítunk elő. 20. példa 9,8 g (0,076 mól) tiazol-2-karbonsav, 12,3 g (0,076 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 35 ml tetrahidrofurán elegyét egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 12,2 g (0,076 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet további félórán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és forgóbepárlón vákuumban térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extrak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
