197307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(N-metil-karbamát) előállítására
5 197307 6 előnyösen metanolban készített oldatát feleslegben vett és előnyösen metanolban oldott metil-aminnal reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet körülbelül -30 °C és +10 °C közötti, előnyösen körülbelül -5 °C hőmérsékleten végezzük a reakciót. A reakció ilyen körülmények között gyakorlatilag pillanatszerűen lejátszódik, a piridinolkarbamát kiválik. Ezt a piridinolkarbamátot azonban metil-amin-hidrokloriddal való szennyezettsége, és nem megfelelő kristályformája miatt közvetlenül gyógyszeralapanyagként nem lehet felhasználni. Ezért további kristályosítással való tisztításra van szükség. Előnyösen eljárhatunk úgy, hogy a 171 664 számú magyar szabadalmi leírás 1/b példájában ismertetett körülményeket biztosítva végezzük a kristályosítást. Ekkor egy lépésben eltávolítjuk a szennyező metil-amin-hidrokloridot, és a megfelelő U2 kristályformához jutunk. E szerint a reakcióban kapott 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(N-metil-karbamát)-ot 1:1 arányú metanol-viz elegyben forrásponton oldjuk, majd a teljes oldódás után lassú keverés közben, külső hűtés nélkül lehűlni hagyjuk. Amikor az elegy hőmérséklete 35 °C alá csökkent, külső hűtéssel 0-5 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten körülbelül 8 óra hosszat állni hagyjuk, majd kiszűrjük a kivált kristálymódosulatot. 50-100 °C-on történő szárítás után a közvetlenül tablettázó Ï2 kristály módosulatú piridinolkarbamátot kapjuk, 95%-nál jobb terméssel. £ találmány szerinti eljárásban előnyösen úgy járunk el, hogy az 1. példában leírtak szerint kapott nyers 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(oC-klórmetil-karbonát)-ot közvetlenül az oldószermentesítés utáni formában visszük reakcióba, a így gyakorlatilag a piridinolkarbamát előállítását egy lépésben végezzük. Ebből az előzőekben leírt megfelelő kristályosítással közvetlenül a kívánt kristályformájú Ï2 módosulatú terméket, kaphatjuk. Ilyen módon a találmány szerinti eljárással igen egyszerű reakciókörülmények között, gyakorlatilag • melléktermékmentesen, egyszeri, formázó kristályosítással, közel kvantitatív termeléssel állíthatjuk elő a gyógyszeralapanyagként közvetlenül felhasználható Ï2 kristálymódosulatú piridinolkarbamátot. A példákban előállított anyagok tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiás és UV spektrofotometriás módszerrel végezzük. A vékonyréteg-kromatogramot aktivált Kieselgehl G rétegen etilacetát:kloroform:etanol = 6:2:1 arányú elegyében készítettük. Az előhívást jódgőzzel végeztük. A 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(N-metilkarbamát) Rf értéke = 0,4. UV spektrofotometriás meghatározás: R = = 165-175/263 nm-en etanolos oldatban történt. A hatóanyag tartalmat jégecetes oldatban kristályibolya indikátor mellett 0,05 N perklórsavas titrálással határozzuk meg. A tabletázhatóság szempontjából fontos kristálymorfológiai és kristály optikai vizsgálatokat Leitz: .Panphot" és Zeiss: .Polmi A" polarizációs mikroszkóppal végeztük, a mikrofelvételeket a fenti mikroszkóppal és Exacta Vares fényképezőgéppel készítettük, a DTA, DTG-görbék felvételét Erdey-Paulik-féle differenciál tervograviméterrel, a röntgendiffraktogramok felvételét .Siemens: Kristalloflex-4 ' röntgendiffraktométerrel végeztük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1, példa 2,6-Di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(oC-klórmetil-karbonát) előállítása 13,0 g (0,1 mól) klórhangyasav-klórmetilésztert 40 ml kloroformban feloldunk, majd körülbelül -5 °C hőmérsékleten 8 ml (0,1 mól) piridin 40 ml kloroformban készült oldatét adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék a körülbelüli -5 °C fölé. Szuszpenzió keletkezik, amely egyre sűrűsödik. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet az előnyösen körülbelül -5 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 5,6 g (0,04 mól) 2,6-bisz(hidroximetil)-piridint adunk az elegyhez több részletben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék. A beadagoláskor az elegy erősen hígul, majd körülbelül 20 perces keverés után barna színű oldatot kapunk. A keverés befejeztével 120 ml vizet adunk az elegyhez erős keverés közben. A keverés befejeztével a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól és kétszer 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 20 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradékot vákuumban oldószermentesitjük. Ekkor 13,2 g mézszerű, jellemző enyhén csípős szagú olajat kapunk, amely a gázkromatográfiás mérések alapján 96% 2,6- -di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(uC-klórmetil-karbonát)-ot tartalmaz. Termelés (2,6-bisz(hidroximetil)-piridinre számolva): 98% Elemi klór analízis: számított Cl%: 21,39% talált: Cl%: 21,19% IR adatok: C = 0 1765, C-O-C 1250, C-Cl 723, Aromás váz 1600, 1582, Ar-H def. 790 NMR (CDCla): Ar-CH2-0 5,3 ppm, s CI-CH2-O 5,74 ppm, s Ar-H 7,2-7,9 ppm, m 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
