197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 197.104 20 ridin-3,5-dikar bonsav-benzil-( 3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 109 °C (etanolból). Kitermelés: az elméleti 71%-a. 25. példa A 8. példával analóg módon racém 1,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono-(3-perfluor-hexil-propil)-észter és l.l’-karbonil-diimidazol tetrahidrofuránban történő reagáltatásával és a keletkező l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-(3-perf luor-hexil-propil)-észter-imidazolid 2,2,2-trifluor-etanollal történő alkanolízisével 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(2,2,2-treifluor-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 137 °C (petroléterből). Kitermelés: az elméleti 81%-a. 26. példa Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitrobenzilidén)-acetecetsav-(2-metoxi-etil)-észter és 3- ami no- k r o to n s a v- ( 3-pe r f 1 u o r- he xil- p r opil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-(2-metoxi-etil)-( 3- -perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 127 °C (éter/petroléterból). Kitermelés: az elméleti 75%-a. 27. példa A 8. példával analóg módon racém 1,4— -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono-(3-perfluor-hexil-propil)-észter és l,l’-karbonil-diimidazol tetrahidrofuránban történő reagáltatásával és a keletkező l,4-dihidro-2,6-dinietil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter-imidazolid 2-fenoxi-etanollal történő alkanolízisével l,4-dihidro-2,6- -dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(2-fenoxi-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)~ -észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 113 °C (éter/petroléterból). Kitermelés: az elméleti 51%-a. 28. példa A 2. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter és 3-amino-krotonsav-/(S)-2- -metoxi-2-fenil-etil/-észter etanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3- -nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-/(S)-2- -metoxi-2-fenil-etil/-(3-perfluor-hexil-propil)-észlert kapunk, amelynek olvadáspontja 79 °C (toluolból). Kitermelés: az elméleti 41%-a. 29. példa Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-(2-ciano-etil)-észter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-pro~ pil)-észter etanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-díraetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-(2-ciano-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 138 °C (etanolból). Kitermelés: az elméleti 75%-a. 30. példa 1,4 -Dihidro-2,6- dimetil-4-(3-ni trofenil)- piridin-3,5-dikarbonsav-(2-dimetil-amino-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (c) eljárás) a) 10,2 g (15 ramól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nirtofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert 30 ml abszolút tetrahidrofuránban felveszünk és 3,65 g (22,5 mmól) l,l’-karbonil-diimidazol hozzáadása után 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcioelegyet 100 ml diklór-metánnal és 50 ml hígított nátrium-hidroxid oldattal erőteljesen átkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot azonos térfogatú éter és petroléter elegyével eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 7,7 g (az elméleti 71%-a) 1,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-(3-perfluo r-hexil-propil)-észter-imidazolidot kapunk, amelynek olvadáspontja 156 °C. b) 7,28 g (10 mmól) fent előállított 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5- -dikarbonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter-imidazolidot 1,34 g (15 mmól) 2-dimetilamino-etanollal 50 ml abszolút tetrahidrofuránban felveszünk és késhegynyi nátrium-hidrid hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 10:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A terméket éter/petroléter 2:1 eleggyel eldörzsöljük és szűrjük. Szárítás utár 4,9 g (az elméleti 65%-a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(2-dimetil-amino-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 98 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
