197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 197304 26 fiásan tisztítjuk, majd difoszfor-pentoxidon szárítjuk. így 1,8 g (az elméleti 44%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 77-78 °C. 49. példa A 48. példával analóg módon 1,4-dihidro-2-f tálimido-metil-6-metil-4- ( 3- nitrof enil )-pir idin- 3,5- dikabonsav- 3- metil- 5- ( 3- per f luor-hexil-propil)-észtert (44. példa) és hidrazin etanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2-amino-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert képünk sárga olaj formájában. Kitermelés: az elméleti 39%-a. N (számolt): 5,9% N (talált): 5,8%. 50. példa l,4-Dihidro-2-ciano-6-metil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5- dikar bonsav-3-metil-5- -(3-perfluor-hexil-propil)-észter (i) eljárás) 4 g (5,3 mmól) l,4-dihidro-2-dimetoxi-metil-6-metil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert (43. példa) 100 ml acetonban felveszünk és 10 ml 20%-os sósav hozzádása után., szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2 g (az elméleti 54%-a) l,4-dihidro-2-formil-6-metil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3- -metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk sárga olaj formájában, amelyet 100 ml jégecetben felveszünk és 0,22 g hidroxil-arain-hidroklorid és 0,42 nátrium-acetát hozzáadása után szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetünk. Ezután 24 ml ecetsavanhidridet és 5,5 g nátrium-acetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/etilacetát 4:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,9 g (az elméleti 44%-a) sárga olajat kapunk (M* = 703). 51. példa 1,4-Dihidno-2-hi droxi-me til-6-me til-4-(3- nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3- -etil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (ii) eljárás) 2 g (2,6 mmól) l,4-dihidro-2-acetoxi-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert (41. példa) 30 ml metanolban oldunk és katalitikus mennyiségű nátrium-metilát hozzáadása után szobahőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután jégecettel semlegesítjük és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után az olajos maradékot Kiesel-gélen díklór-metán/etanol 20:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1 g (az elméleti 53%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 °C. 52. példa Az 51. példával analóg módon 1,4-dihidro-2-acetoxi-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-pirídin-3,5-dikar bonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (42. példa) szolvolizisével l,4-dihidro-2-hidroxi-metil-6-metil-4-(3- -nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 106 °C. Kitermelés: az elméleti 56%-a. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű fluor-tartalmú 1,4-dihidro-piridin-származékok, a képletben R" jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport, R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3- -6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkíl-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben 1- -4 szénatomos N-feníl-alkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-älkil-csoport vagy alkilré-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
