197303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
11 197303 12 N: 11,85%; mért: C: 55,89; H: 5,34; N: 11,67%. 4.példa Az oC-N-fenil-acetil-L-szerin-hidroxámsav előállításához 2,03 g (29,2 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot oldunk 10 ml metilalkoholban és 3,3 g kálium-hidroxid 15 ml metilalkoholban készített oldatával reagáltatjuk, miközben azonnal a kivált kálium-klorid szuszpenziója keletkezik. A szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük, és keverés mellett 4,52 g (19,5 mmól) N-fenil-acetil-oC-szerin-metilészter 30 ml metilalkoholban készített hideg oldatát adjuk hozzá. 1,5 óra elteltével a reakciókeveréket leszűrjük és 25 ml térfogatra pároljuk. A koncéntrátumot 10 ml vízzel hígítjuk, és 6n sósavval pH = 3 kémhatásra savanyítjuk. A lesavanyitott oldatot jeges fürdőben lehűtjük és az oC-N-fenil-acetil-L-szerin-hidroxámsavat hagyjuk kikristályosodni. A terméket etilalkohol/dietil-éter elegyéből átkristályositva 3,06 g (67%) analitikai tisztaságú anyaghoz jutunk. Op.: 169,5-171 °C (bomlik). IR (KBr): 3205, 1630 cm'1. iH-NMR (90 MHz, CDCb + CD3OD): 3,61 (s, 2H), 3,74 (d, 2H), 4,38 (m, 1H) és 7,32 (s, 5H). Elemanalízis a C11H14N2O4 képlet alapján: számított: C: 55,46; H: 5,92; N: 11,76%; mért: C: 55,37; H: 6,10; N: 11,78%. 5. példa Az N-acetoxi-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-azetidinont egy lépésben az alábbiak szerint alakítunk N-acetoxi-3-(fenil-acetil-amino)-2-azetidinonná. 28 mg (0,1 mmól), a 2. példa szerint előállított N-acetoxi-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-azetidinont 8 ml etil-acetátban oldunk és nitrogéngáz alatt 25 mg, 5% palládiumot hordozó szenet és 25,5 mg (0,1 mmól) fenil-ecetsavanhidridet adunk hozzá. Két órán keresztül lassan hidrogéngázt vezetünk át a szobahőmérsékleten kevertetett oldaton. A katalizátort kiszűrjük, és 20 ml etil-acetáttal mossuk. A mosó oldatot egyesítjük a szürlettel és 25 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, hogy eltávolitsuk a fenil-ecetsavat. A szerves fázist 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk 25 mg N-acetoxi-3-(fenil-acetil-amino)-2-azetidinont nyerve. A fehér, szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályositva, tisztított termékhez jutunk, melynek op-ja: 147-149 °C. Rf = 0,5 (szilikagélen, etil-acetát/hexán 8:2 rendszerben futtatva). »H-NMR (CDCb): 2,10 (s', 3H), 3,56 (széles s, 3H), 3,96 (látszólag t, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,92 (széles d, NH) és 7,33 (s, 5H). Tömegspektrum: (FD) m/e 263 (M+l). 6. példa A 3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-azetidinon előállításához egy mágneses keverővei, bürettával és pH elektróddal ellátott edénybe 118 mg (0,5 mmól) a 3. példa szerint előállított N-hidroxi-3-(benzíl-oxi-karbonil-amino)-2-azetidinon 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és 10 ml pH = 7 kémhatású vizet teszünk. Az oldatot nitrogéngáz alatt tartjuk, és 0,8 ml 20%-os titán-triklorid oldatot adunk hozzá cseppenként egy fecskendőből. A TiCb hozzáadása alatt a reakciókeverék kémhatását pH = 7,0 értéken tartjuk, a bürettából 3,On nátrium-hidroxidot adva szükség szerint hozzá. A TiCb oldat hozzáadását követően a reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldat kémhatását pH = 8,0 értékre állítjuk, választótölcsérbe visszük és 3x25 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 10 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk 69 mg (60%) 3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2- -azetidinont nyerve fehér szilárd anyag formájában. Op.: 160-161 °C. IR (KBr): 1740, 1700 cm*1. ty-NMR (aceton-de): 2,86 (m, H), 3,23 (dd, 1H), 3,46 (látszólag t, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,36 (s, 5H). A találmány szerinti eljárással előállított vegyület továbbalakítását szemlélteti a következő példa. 7. példa A 2-oxo-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-l-azetidinil-szulfát-tetra-(n-butil)-ammóniumsó előállításánál 200 mg (0,125 mmól) piridin-SOa komplexet tartalmazó 2 ml piridinhez 100 mg (0,423 mmól), a 3. példa szerint előállított N-hidroxi-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-azetidinont adunk, és a szuszpenziót 6 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. A piridint lepároljuk, és a maradékot 50 ml 0,5M kálium-dihidrogén-foszfát oldatban oldjuk. Az oldatot 3x20 ml etil-acetáttal mossuk, hogy eltávolitsuk a szerves oldószerben oldódó szennyezéseket. Az oldathoz 108 mg (0,317 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-5 Ï0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
