197303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
7 197303 S ségèt vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük nyomon. Az N-hidroxi-2-azetidinont a reakciókeverékől úgy nyerjük ki, hogy kémhatását pH = 5 értékre állítjuk, és a terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, N-hidroxi-2-azetidinont nyerve. A terméket, ha szükséges, átkristályositással tisztíthatjuk. A szolvolíziskor és az N-hidroxil-termék (6) kinyerésénél ügyelnünk kell, hogy a melegítést elkerüljük, mert az N-hidroxi-2-azetidinon hőhatásra átrendeződik, amint arról T. Hirose és munkatársai beszámolnak [Heterocycles, 19, 1019 (1982)]. A találmány eljárásénak teljes reakciófolyamatát az 1 ábrán mutatjuk be. A találmány eljárásának egyik előnyös megvalósításánál N-benzil-oxi-karbonil-L-szerin-metilésztert reagáltatunk hidroxil-aminnal, hogy hidroxámsavhoz jussunk. A hidroxámsavat ecetsavanhidriddel reagáltatjuk az O-acetil-N-benzil-oxi-karbonil-L-szerin-hidroxamát előállítása céljából. Az O-acetilszármazékot a trifenil-foszfin(szén-tetraklorid)trietil-amin reagenssel reagáltatjuk, és N-acetoxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-azeti -dinont (i képletben R = Cbz, Ri = H, Z = = COCHs) kapunk. A 2-azetidinon N-acetoxi-csoportját vizes metilalkoholban nátrium-karbonáttal szolvolizáljuk, N-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-azetidinont (6 képletben R = Cbz, Ri = H) nyerve. Az eljárás egy másik előnyös megvalósításánál N-Bbz-L-treonin-metilésztert alakítunk hidroxámsavvá, amit ecetsavanhidriddel acilezünk és az O-acetil-hidroxamámot TPP-CCU-TEA reagenssel ciklizáljuk N-acetoxi-3- -Cbz-amino—4-metil-2-azetidinonná. Az N-acetoxi-/3-laktám acetilcsoportjának szolvolizisével N-hidroxi-3-Cbz-amino-4-metil-2-azetidinont kapunk. Az eljárásban előnyösen alkalmazzuk a '24 általános képletü O-acil-hidroxamátokat, ahol R jelentése benzil-oxi-karbonil-amino-, szubsztituált benzil-oxi-karbonil-amino- vagy 4,5-difenil-4-oxazolin-2-on-3-il; Rí jelentése hidrogénatom, metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy védett karboxilcsoport; és Z jelentése acetil- vagy benzoilcsoport. A jelölt konfigurációjú fent említett, 0- -acil-hidroxamátokat L-szerin, L-treonin és ü-hidroxi-aszparaginsav aminosavakból állítjuk elő a fentebb leírt eljárások szerint, ha szükséges a csoportokat védve. A találmány eljárása szerint előállított N-hidroxi-2-azetidinonok (6) antibiotikumok előállításának hasznos köztitermékei: így például a 6 általános képletü N-hidroxil-vegyület, ahol R jelentése acil-amino-csoport, piridin-SOs komplexszel reagáltatva 11 általános képletü O-szulfonált N-hidroxi-2-azetidinonokat szolgáltat, melyek a 4.337.197 számú USA szabadalomban szerepelnek; az R° jelentése azoknak a karbonsavaknak a része, melyeket az említett szabadalom az oldallánc acilcsoportok kialakítására felhasznál. A találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy egy nem-gyürüs O-acil-hidroxamátot képzünk, amit gyűrűvé zárunk. E találmányt megelőzően a nokardicinek [Mattingley és Miller, J. Org. Chem., 46, 1557 (1981) ] és monobaktámok (Floyd és munkatársai, J. Org. Chem., 47, 176 (1982); Cimarusti és munkatársai, J. Org. Chem., 47, 179 (1982) ] hidroxamáton át történő szintézise azt kívánta, hogy O-szubsztituált hidroxil-aminokat, például O-benzil-hidroxil-amint, állítsanak elő és használjanak fel. Az O-szubsztituált hidroxil-aminnak 0-hidroxi-savval történő kondenzáltatása karbodiimidet igényel, és minthogy az O-szubsztituált hidroxamát gyűrüzárása leghatékonyabban egy kontrollált kémhatasú vizes közegben játszódik le, a költséges vízben oldódó karbodiimidekre van szükség. Ezen túlmenően, többszöri kromatografálást is igényel. A jelen eljárás egyszerű, közvetlen hidroxámsav képzésből, annak könnyen elvégezhető acilezésből és az O-acil-származék enyhe körülmények között végzett, /3-lalctámmá történő gyürűzárásából áll. Ezen túlmenően a találmány eljárása szerint az N-acil-oxi-azetidinon (1) egyszerű hidrolízissel könnyen átalakítható a hasznos N-hidroxi-2-azetidinonná (6). A találmány szerinti eljárás szemléltetésére az alábbiakban példákat mutatunk be. Ezek a példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A példákban szereplő olvadáspontok nem-korrigáltak, meghatározásukra Thomas-Hoover készüléket használtunk. Az infravörös spektrumokat (IR) Perkin-Elmer 27b spektrométeren vettük fel. A ppm-ben (delta) kifejezett Hi-NMR spektrumokat duterált kloroformban vettük fel Varian EM 390, XL-100 vagy Noiloet NB 300 spektrométereken, viszonyítóanyagként tetrametil-szilánt használva. A tömegspektrumokat AEI Scientifitic Apparatus 902 vagy Dupont DP102 spektrométerekkel vettük fel. 1. példa Az O-acetil-oC-N-benzil-oxi-karbonil-L-szerin-hidroxamát előállításához 1,27 g (kb. 5 mmól) cí-N-benzil-oxi-karbonil-L-szerin-metilésztert 10 ml metilalkoholban oldunk és jeges fürdőben lehűtjük. Két másik edényben 400 mg (5,76 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot, illetve 0,7 g kálium-hidroxidot oldunk 10-10 ml metilalkoholban melegítés mellett. Midkét oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, és a kálium-hidroxidos oldatot a hidroxil-amin-hidrokloridos oldathoz adjuk. Az őszszekevert oldatokból azonnal kiválik a kálium-klorid csapadék, és ezt a szuszpenziót 5 •10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
