197303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
3 197303 4 A találmány tárgya eljárás új egygyűrűs ß-laktárnok és a kivánt köztitermékek előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az N-hidroxi-2-azetidinonok, vagyis azon kőztitermékek előállítására, melyek ismert módon a nitrogénatomon nem szubsztituált azetidinonokká vagy O-szulfonált N- hidroxi-2-azetidinonokká alakíthatók. A ö-laktamázt gátló klavulánsav, a penem és karbapenem antibiotikumok, valamint az egygyűrűs nokardicinek és monobaktámok nemrég történt felfedezése és szerkezetmeghatározása arra vezette a kutatókat, hogy tanulmányozzék a /3-laktám antibiotikumok szerkezete és működése közti összefüggéseket. Következésképpen az egygyűrűs ß-laktámok szintézisének és enzimatikus viselkedésének vizsgálata új hangsúlyt nyert. A találmány egyszerű és gazdaságos eljárást nyújt az N-hidroxi-2-azetidinonok előállítására, melyek kulcsfontosságú kőztitermékek az egygyűrűs ü-laktámok - ide értve a nokardicineket, monobaktámokat és az új O-szulfonált N-hidroxi-2-azetidionokat - előállításánál. Általánosságban, a fi-szubsztituált észtereket hidroxil-aminnal reagáltathatjuk az oxigénatomon nem szubsztituált hidroxámsavakat nyerve. A hidroxámsavakat acilezzük O-acetil-hidroxamátokhoz jutva, melyeket gyűrűzárással l-acil-oxi-2-azetidinonokká alakítunk. Az N-acil-oxi-azetidinokat szolvolizisnek vetjük alá, hogy N-hidroxi-2-azetidinonokhoz jussunk. Előnyösen védett aminocsoportú ß-szubsztituált cC-amino-észtereket alakítunk ét védett aminocsoportú N-hidroxi-3-amino-2- -azetidinonokká, melyek alkalmas köztitermékként használhatók. Az azetidinonok ugyancsak hasznos köztitermékei az antibiotikum szintézisnek. Az N-hidroxi-azetidinonok ismert módon alakíthatók át nokardicin tipusú antibiotikumokká, monobaktámokká, O-szulfonált azetidinonokká, penem és karbapenem vegyületekké. A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű - ahol R jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-aminocsoport, és Z jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport - vegyületek előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (4) általános képletű' ^-szubsztituált hidroxámsavat - ahol R a fenti és Y hidroxicsoport, bróm- vagy klóratom -1-4 szénatomos alkán-karbonsawal, vagy valamely aktivált származékával acilezünk, majd a keletkezett (2) általános képletű - ahol Y és R a fent megadott és Z jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport - vegyületet (1) általános képletű - ahol R és Z jelentése a fenti - vegyületté gyűrűzárjuk, és kívánt esetben egy keletkezett (1) általános képletű - ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport - vegyületet szolvolizálunk, mely eredményeként egy (1) általános képletű - ahol Z jelentése hidrogénatom - vegyülethez jutunk. Részletesebben, a jS-szubsztituált sav 3 általános képletű észterét hidroxil-aminnal reagáltatjuk, hogy a 4 általános képletű hidroxámsav-származékhoz jussunk. A 4 hidroxámsavat egy aktivált karbonsav-származékkal acilezzük, hogy 2 általános képletű O-acil-hidroxamáthoz jussunk, ahol Z jelentése acilcsoport és Y jelentése hidroxilcsoport, klóratom vagy brómatom. Az O-acil-hidroxamátot azután 1 általános képletű O-acil-N-hidroxi-azetidinonná ciklizáljuk. Ha Y jelentése hidroxilcsoport, a gyűrűzárást dialkil-azo-dikarboxiláttal és egy szerves foszforvegyülettel - mint amilyen a trifenil-foszfin, trifenil-foszfit, difenil-fenil-foszfonát és a fenil-difenil-foszfinát - végezzük. Ha az Y jelentése klór- vagy brómatom, a gyürüzárást egy bázissal hajtjuk végre. Az O-acil-hidroxamátokat (2 Z = acilcsoport) úgy állítjuk elő, hogy a hidroxámsavat (4) RsCOOH képletű karbonsav aktivált származékával acilezzük. A karbonsavak acilezésre alkalmas .aktivált származékaihoz' tartoznak az anhidridek és a savhalogenidek. A savhalogenideket, mint amilyenek a savkloridok és savbromidok, egy savmegkötő anyag, például tercier amin, trietil-amin vagy N,N-dietil-anilin, jelenlétében használjuk az acilezésre. Az O-acil-hidroxaraétokat (2) előnyösen savanhidridekkel állítjuk elő. Az acilezésre használható R3COOH karbonsavak közül példaként említjük az ecetsavat, propionsavat, vajsavat vagy izovajsavat. Karbonsavként előnyösen ecetsavat használunk. A hidroxémsav (4) acilezését inert oldószerben végezzük szobahőmérsékleten, az acilezöszert feleslegben alkalmazva. A reakció jól megy 15 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten, a folyamat legalkalmasabb sebességét 20-25 °C hőmérsékleten érjük el. Az illető sav halogenidjét, anhidridjét vagy aktív észterét a sztöchiometriai menynyiségnél nagyobb mennyiségben, rendszerint 2-3 szoros feleslegben célszerű alkalmazni. Inert oldószerként használhatjuk például a metilalkoholt, etilalkoholt, tetrahidrofui-ánt, acetonitrilt, metilén-kloridot vagy más olyan közönséges oldószert, melyben a hidroxámsav (4) és az acilezőszer legalább részben oldódik. Az acilezés előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiával vagy a reakciókeverék kis térfogatú kivétjén végzett vas(III)-kloridos színreakcióval követhetjük nyomon. A hidroxámsav (4) pozitív színreakciót (rendszeí’int vörös szint) ad a vas(II)-kloriddal, míg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
