197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 197302 32 lássál. Az eluálást hexánnal kezdtük, majd az etilacetát koncentrációját 50%-ra növeltük a hexánban, szükség szerint az elúciót 75% etilacetátot tartalmazó hexánnal folytattuk és etilacetáttal fejeztük be. A tiszta metilésztert tartalmazó frakciókat egyesítettük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és ilyen módon a cim szerinti vegyületet kaptuk, amelynek az *H MMR spektrum adatai az alábbiak: delta-értékek, ppm 7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H-20 5,46-5,83 2H, multiplett, H-13, H-14 4,96 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 4,79 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 4,70 multiplett, H-2* tetrahidropirán 3,88 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán 3,47 2H, multiplett, H-61 tetrahidropirán 3,9-4,15 3H, multiplett, H-ll, H-16 4,23 1H, multiplett, H-9 4,52 1H, multiplett, H-15 3,67 3H, szingulett, -OMe 15. példa 9-Oxo-llalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán~2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20- tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 2,66 g krómtioxid 100 ml diklórmetánnal készült szuszpenzióját körülbelül -20 °C-ra hűtöttük, és száraz nitrogéngáz alatt hozzáadtunk 2,58 g szilárd 3,5-dimetil-pirazolt. Mintegy fél órán át kevertük -20 °C-on, majd hozzáadtunk 50 ml diklórmetánban oldott 3,37 g 9alfa-hidroxi-llalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilésztert. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át folytattuk a fenti hómérsékleten, majd 50 g szilikagélt adtunk hozzá, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. Az átitatott szilikagélt kromatografáló oszlop tetejére vittük fel, amely szilikagélt tartalmazott hexánban. Az elűciót olyan hexánnal kezdtük, amely 5% etilacetátot tartalmazott, majd a hexán etilacetát-tartalmát fokozatosan növeltük, egészen 50%-ig. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. így 86%-os hozammal a cim szerinti vegyületet kaptuk, amelynek az *H MMR spektrum adatai az alábbiak: delta-értékek, ppm 7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H-20 5,48-5,95 2H, multiplett, H-13, H-14 4,96 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 4,82 multiplett, H-2* tetrahidropirán 4,67 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 3,88 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán 3,50 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán 3,9-4,15 3H, multiplett, H-ll, H-16 4,19 1H, multiplett, H-9 4,56 1H, multiplett, H-15 3,66 3H, szingulett, -OMe 16. példa 9-Oxo-llalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20- tetranorproszta-4,5,13(E )-triénsav-metilészter 0,3 mg 9-Oxo-llalfa,15alfa-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-4,5,13(E)-triénsavat 10 ml vízmentes dietiléterben oldottunk, és az oldathoz feleslegben vett diazometánt adtunk szobahőmérsékleten. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követtük, és amikor befejeződött, az étert és a diazometán feleslegét vákuumban eltávolitottuk. Ilyen módon 96%-os hozammal a cim szerinti metilésztert kaptuk: fizikai állandói egyeznek a 15. példában megadottal. 17. példa 9-Oxo ■ Halfa, 15alfa-dihidroxi-l6-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-raetilészter 0,3 mg mennyiségű, 15. példa szerint előállított, védócsoportokat tartalmazó metilésztert 10,0 ml jégecet, 6,0 ml viz és 1,7 ml tetrahidrofurán elegyében oldottunk. A reakcióelegyet 12 órán át kevertük 40 °C körüli hőmérsékleten száraz nitrogén atmoszférában. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot azeotropos desztillációnak vetettük alá 3 x 10 ml toluol alkalmazásával. A további tisztítást kromatografáló oszlopon végeztük, amely szilikagélt tartalmazott hexánban. A terméket 75% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 70%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kaptuk; fizikai állandói megegyeznek a 18. példában megadottakkal. 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
