197301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15(R+S)-fluor-11,15-didezoxi-prosztaglandin(1 index alúl) előállítására
7 197301 8 A találmány szerinti vegyületeket az ismert 11-dezoxi-prosztaglandín E1 metil- vagy etil-észterből állítottuk elő, amikoris ezeknek az észtereknek a szerves oldószerben készített oldatát 0 °C alatti hőmérsékleten morfolino-szulíotrifluoriddal kezeltük. A keletkező fluoridokat megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk, majd ezt követően szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk. Amennyiben szükséges, akkor ezután az észter alkalikus elszappanosítását is elvégezzük. A találmány jobb megértése érdekében a következő példákat soroljuk fel a találmány szerinti vegyület előállításához. 1. példa 100 mg (0,27 mmol) 11-dezoxi-prosztaglandin Ei etil-észtert feloldunk 10 ml szárított metilén-kloridban és az előállított oldatot -78 °C hőmérsékletű hűtőbe helyezzük és argonos közegben keverés közben hozzáadunk 140 pl morfolino-szulfotrifluoridnak 5 ml metilén-kloridban készített oldatát. Az elegyet egy órán keresztül keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 2,5 ml telített ammónium-klorid oldatot és állandó keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután a reakcióelegyet vízzel (7,5 ml) felhígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és a terméket metilén-kloriddal kioldjuk. Ezeket az összeöntött szerves fázisokat telített nátrium-karbonát (25 ml) oldattal mossuk, vízzel semleges pH-ra mossuk, majd telített nátrium-klorid (15 ml) oldattal mossuk és végül nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószert leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot hexánban feloldjuk és 10 g szili— kagélből készített oszlopon (100-160 ptn) hexán-etil-acetát oldattal gradiens rendszerben kromatográfáljuk. így 80,7 mg (81%-os kitermelés) 15 (R+S)-fluor-ll,15-didezoxi-prosztaglandin Ei etil-észtert állítunk elő, amely színtelen viszkózus olaj, Rf = 0,65 (Silufol, egy folt, eluens: benzol-etil-acetát 7:1), tömegspektrum (m/z): 368 (M, 2), 348 (M-HF, 7), 323 (M-C2H5O, 3), 322 (M-C2H5OH, 7), 303 (15), 302 (M-HF-C2H5OH, 15) 212 (15), 192 (30), 109 (100%), F-NMR-spektrum (5, deutero-kloroform): -170,25 (m, intenzitás 2,5), -171,47 (m., intenzitás 1), a 15 (S) és a 15 (R)-epimerek aránya 2,5. 2. példa 20 mg (0,059 mmól) 11-dezoxi-prosztaglandin Ei-t feloldunk 2 ml dietil-észterben és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük le, és diazometán-észter oldat felesleggel kezeljük. A reakcióelegyet 30 perc alatt szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml metilén-kloridban feloldjuk és az 1. példához hasonló módon 30 ul morfolino-szulfotrifluorid felhasználásával fluorizáljuk. A reakcióelegy megfelelő kezelése után a nyers reakcióterméket hexánban feloldjuk, és 3 g szilikagélből készített oszlopon (100-160 pm) gradiens rendszerben hexán-észter eleggyel kromatográfáljuk. így 14,5 g (70% kitermelés) 15 (R+S)-fluor-ll,15- -didezoxi-prosztaglandin Ei metil-észtert állítunk elő, amely színtelen viszkózus olaj, Rf = 0,37 (Silufol, egy folt, hexán-észter, 2:11, ’ tömegspektrum (m/z): 354 (M, 4), 355 (M-F, 5), 334 (M-HF, 13), 323 (M-CH3O, 3), 322 (M-CH3OH, 7), 303 (18), 302 (M-HF-CHsOH, 20), 212 (40), 192 (47), 143 (26), 109 (100%), Hl-NMR spektrum (6, deutero-kloroform): 5,65 (2H, m;, C<i3)H, C(M)H; 4,85 (IH, d.m., JhH8 Hz, CusíH); 3,61 (3HI., C<i> OCHs); 2,4 (2H m., Cuo)H); 2,25 (2H, t., C<a)H, C<i2)H; 2,1 (2H, d.d, C(2)H<2>; 0,89 (3H t., C<i9>CH3). 19F-MMR spektrum (á, deutero-kloroform): - 170,3 (m., intenzitás 2,5), - 171,5 (m., intenzitás 1), a 15(S)- és a 15(R)-empimerek aránya 2,5. 3. példa 55 mg (0,16 mmól) 15 (R+S)-fluor-ll,Isolde zoxi-prosztaglandin Ei etil-észtert feloldunk 3 ml tetrahidrofurán-metanol 1:2 elegyében és az oldatot 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük és az így előállított elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet 1 n sósav oldatta) 2-3 pH értékre beállítjuk, bepárlással eltávolítjuk a szerves oldószert és a maradékot etil-acetáttal (3x 15 ml) feloldjuk. Az ősszeöntött szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, majd telített náthium-klorid (10 ml) oldattal mossuk és nátrium szulfáttal szárítjuk. A száritószert leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatográfiával 6 g szilikagélen (100-160 pm) gradiens rendszerben kloroform-etil-acetát oldattal tisztítjuk. így 47 mg (92% 15(R+S)-fluor-ll,15-didezoxi- prosztaglandin Ei-t állítunk eló, amely színtelen sűrűn folyós olaj, Rt = 0,75 (Silufol, eg/ folt, benzol-dioxán-esetsav, 40:10:1). Az 1 mg 15 (R+S)-fluor-ll,15-didezoxi-prosztaglandin Ei-nek diazometán-észter ol.dattal történő kezelésekor előállított metil-észter tömegspektruma megegyezik a 2. példában megadott tömegspektrummal. 4. példa 5 mg (0,014 mmól) 15(R+S)-fluor-ll,15- -didezori-prosztaglandin Ei-t feloldunk 5 ml etanolban és az oldathoz adunk 0,375 ml vizes nátrium-klorid oldatot (5 mg/ml). Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk és szárazra pároljuk. így 5,2 g 15 (R+S)-fluor-ll,15-didezoxi-prosztaglandin Ei-t állítunk eló. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
