197297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [3.2.0] bicikloheptanon-oxim-éterek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 197297 4 A találmány tárgya eljárás új [3.2.0]bicikloheptanon-oxim-éterek, gyógyászatiig elfogadható sóik és észtereik, valamint ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmasak. A biciklo[3.2.0]hept-2-en-6-on könnyen előállítható ciklopentadiénből [J. Org. Chem., 37, 2363 (1972)]. Ez a vegyület más cikloheptanonokkal együtt fontos közbenső termék a különféle prosztaglandin-szintéziseknél [Bindra és Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, N.Y. (1977)]. Ezeket a vegyületeket illatanyagok gyártásához is használják [862 775 sz. belga szabadalmi leírás és 639 854 sz. szovjet szabadalmi leirás]. A 3 872 169 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás olyan szintetikus prosztaglandin-analógokat ismertet, amelyek biciklo[2.2.1]heptán váza oxim-éter-csoportot tartalmaz az ómega-helyzetű oldalláncban. Az oxiimino-csoporttal helyettesített (lR,cisz)-ciklopropán-karbonsav-észterek és az oxiimino-csoporttal helyettesített (1R,transz)-ciklopropán-karbonsav-észterek peszticid hatásúak [4 211 789 és 211 792 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás, továbbá 4 219 563 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Ismertek olyan biciklo[2.2.1]heptánok vagy -heptanonok, amelyek 5-ös helyzetben 6-karboxi-hex-2-enil-csoporttal, 6-os helyzetben pedig aldoxim- vagy ketoxim-csoporttal helyettesítettek, ahol ez utóbbi csoportokhoz az oxigénatomon keresztül alifás vagy aromás szénhidrogéncsoport vagy olyan alifás szénhidrogéncsoport kapcsolódik, amely közvetlenül vagy oxigén- vagy kénatomon keresztül aromás csoporttal szubsztituált. [GB80/00001 sz. PCT nemzetközi bejelentés, WO 80/01381 sz. PCT nemzetközi publikáció]. A találmány tárgyát egyrészt eljárás képezi új (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sóik és észtereik előállítására, ahol a képletekben n értéke 1-4 közötti egész szám, Rí jelentése hidroxilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom R3 jelentése -A-CH(0H)-R4- képletű csoport, ahol A jelentése -CH2-CH2-, transz-CH=CH- vagy -C=C- csoport, Rí jelentése 1-12 szénatomos, előnyösen 1-10 szénatomos, különösen előnyösen 3-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport. A találmány kiterjed továbbá azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A leírásban használt kifejezéseket az alábbiakban definiáljuk. Az .adott esetben’ kifejezésen azt értjük, hogy az e kifejezés után leírt körülmény vagy esemény vagy fennáll vagy nem áll fenn. A leirás mindkét lehetőségre tartalmaz példákat. Az adott esetben helyettesített fenilcsoporton. Inhibitoron olyan anyagot értünk, amely képes valamely fiziológiai, vegyi vagy enzímatikus folyamat korlátozására, megállítására vagy késleltetésére. Ahhoz, hogy hatékony inhibitor legyen, az illető vegyi anyagnak kis koncentrációban kell hatékonynak lennie. Az inhibitor hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy megállapítjuk azt a minimális koncentrációt, amely ahhoz szükséges, hogy egy kémiai vagy egyéb reakciónál meghatározott mértékű gátlás jöjjön létre. Minél kisebb ez a hatékony koncentráció, annál erősebb az inhibitor. Vérlemezke-aggregáció gátló anyagon olyan vegyi anyagokat értünk, amelyek hatékonyan gátolják a vérlemezkék aggregációját, akár természetes eredetű az (vérzés vagy egy ér belhámjának sérülése esetén), akár mesterségesen kiváltott (megfelelő indukálóval). A vegyületek gátló hatását a gátló koncentrációval (IC50) és az inhibitor hatásfokával fejezzük ki. A gátló koncentráció (IC50) az inhibitornak az a koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy 50%-kal csökkenjen az aggregác-.iós reagálás a vérlemezke-aggregáció kiváltó standard dózisra. Az inhibitor hatásfokén a hatékony PGEi természetes inhibitorhoz viszonyított hatást értjük. Egy vizsgált A vegyület esetén (ICso) PGEi HatásfokA=------------------(ICso)a Az egyenes szénláncú karbonsav valamely szubsztituensének helyzetét .omega’ jelöléssel látjuk el, ha a legtávolabbi atomot, azaz a lánc végét kívánjuk jelezni. így az omega-amino-kapronsav a 6-amino-kapronsavnak, az omega-bróm-dodekánsav pedig a 12-bróm-dodekánsavnak felel meg. A bicíklo[3.2.0]heptán rendszer számozását az (a) általános képleten mutatjuk be, és ezt a számozást alkalmazzuk a találmány szerinti előállított új vegyületek és a közbenső termékek elnevezésénél. Az exo- és endo- előtagot a szokásos módon használjuk a szubsztituensek sztereokémiájának (cisz- illetve transz-) leírására, a két gyűrű közös szénatomjaihoz kapcsolódó hidrogénatomokhoz (H-l, H-5) viszonyítva. Ha a szerkezeti képletek sztereoizomerekre vonatkoznak, az exo-kötéseket vastag vonallal, az endo-szubsztituensek kötését pedig szaggatott vonalakkal jelezzük. így az (a) általános képletben Ri=3-endo; Rí=3-exo; R3=2-exo. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
