197293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-amid származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197293 6 ható savaddiciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületek bázisok, ennek megfelelően savakkal sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói közül példaként a szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel képezett sókat (igy a hidrokloridokat és hidrobromidokat), valamint a szulfátokat és foszfátokat, továbbá a szerves savakkal képezett sókat, igy a szukcinátokat, citrátokat, laktatókat, tartarátokat és oxalátokat említjük meg. A gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sók ezen kivül savas polimer gyantákkal, például szulfonált polisztirol savas formájával képezett sók is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek elöállitásmódját ismertetjük - a felsorolandó képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti. a) A (II) általános képletű észtereket - a képletben R4 1-6 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoportot jelent HNR2R3 általános képletű aniinokkal reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületekben R4 előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportot jelenthet. A reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy higítószer, például 1-4 szénatomos alkanol, igy metanol vagy etanol jelenlétében, 0-60 °C-on végezzük. Amennyiben illékony aminvegyületet, például metil-amint használunk reagensként, a reakciót atmoszferikusnál nagyobb nyomáson is végrehajthatjuk. A HNR2R3 általános képletű aminvegyületet rendszerint fölöslegben használjuk. A (II) általános képletű észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű fenol-6zármazékokat X-CHz-CO-R4 általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk - a képletben X kilépő csoportot, például klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, és R4 jelentése a fenti. A reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük. Minthogy ez az alkilezési reakció hasonló a találmány szerinti b) eljárásváltozatban alkalmazott alkilezéshez, a b) eljárásváltozatnál közlendő reakciókörülmények általában erre a reakcióra is érvényesek. b) A (III) általános képletű fenol-vegyületeket X-CH2-CO-NR2R3 általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk - a képletben X kilépő csoportot, például klór-, brómvagy jódatomot vagy metán-szulfonil-oxivagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelent. A reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például szervetlen bázisokat, igy alkálifém-karbonátokat vagy - acetátokat (például kálium-karbonátot vagy nátrium-acetátot) vagy alkálifém-hidrideket. (például nátrium-hidridet) használunk. A reakció hőmérséklete rendszerint 10 °C és 120 °C közötti érték lehet. A reakcióelegyhez rendszerint oldószert vagy higitószert, például acetont, metil-etil-ketont, propan-2-olt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy terc-butil-metil-étert is adunk. A mellékreakciók visszaszorítása érdekében eljárhatunk úgy is, hogy első lépésben a (III) általános képletű fenol-vegyületeket bázissal kezeljük, majd az igy kapott sókat reagáltatjuk az X-CH2-CO-NR2R3 általános képletű alkilezőszerekkel. A (III) általános képletű fenol-származékokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy a (IV) általános képletű, fenol-származékokat megfelelő oldószer vagy higitószer, például alkohol, igy etanol vagy propan-2-ol jelenlétében, 10-110 °C közötti hőmérsékleten (általában a reakcióelegy forráspontján vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten) (V) általános képletű epoxidokkal reagáltatjuk. Az (V) általános képletű epoxidok ismert vegyületek; ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy fenolt vagy o-fluor-fenolt bázis, például alkálifém-hidroxid, piperidin, morfolin vagy N-metil-morfolin jelenlétében, oldószeres vagy higitószeres közegben (igy metanolban vagy etanolban vagy propan-2-olban) epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatunk. A reakciót rendszerint az elegy forráspontján vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajtjuk végre. Egy előnyös módszer szerint az (V) általános képletű epoxidokat (VI) általános képletű védett fenol-vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Q védócsoportot, például benzilcsoportot jelent. A reakció végrehajtása után a Q védócsoportot lehasitjuk. Amennyiben Q benzilcsoportot jelent, a védőcsoportot előnyösen hidrogenolizissel távolitjuk el, például úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületet palládiura/csontszén katalizátor jelenlétében, közömbös oldószerben vagy hígitószerben, igy 1-4 szénatomos alkanolban (például metanolban, etanolban vagy terc-butanolban) vagy 1-4 szénatomos alkánkarbonsavban (például esetsavban) hidrogénezzük. A reakciót például 3-30 bar nyomáson és 20-80 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre. Megjegyezzük, hogy az (V) általános képletű epoxidokat optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában egyaránt felhasználhatjuk. c) A (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben Q védőcsoportot jelent - Q védócsoportját lehasitjuk. A (VIII) általános képletű vegyületekben a Q védőcsoport például hidrogenolizissel lehasítható csoport, igy benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 3,4-dimetoxi-benzil-csoport lehet. Ezeket a védócsoportokat például úgy távolíthatjuk el, hogy a (VIII) általános képletű vegyületeket a b) eljárásváltozatnál a kiindulási anyagok előállításával kapcsolatban is-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
