197290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-fenoxi-prosztatriénsav származékok szintéziséhez való köztitermékek előállítására
4 19^290 5 n y Ösen körülbelül -78 °C-on végezzük. A reakcióidő 15-60 perc. Ezután a (2) általános képletű laktont hozzáadjuk a litium-acetilidet tartalmazó oldathoz, szintén alacsony, azaz -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Mire a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik fel, a reakció általában teljessé válik. Ezt kővetően telitett vizes só-oldatot, például amraónium-klorid oldatot adunk az elegyhez, erőteljes keverés közben. A kivált sókat viz hozzáadásával feloldjuk, majd a terméket alkalmas szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, éterrel, metilén-kloriddal extraháljuk, és szokásos módszerekkel tisztítjuk. így a (3) általános képletű oC^-acetilén-ketonhoz jutunk. A (3) általános képletű vegyület azután vagy tovább alakítható a megfelelő trihidroxi-vegyületté, vagy az 1-helyzetű hidroxilcsoport éterképző reagenssel reagáltatva védhető. Ha a (3) általános képletű vegyületet a további átalakítások előtt védjük, a hidroxilcsoport védelmére egy -SiR3R4R5 általános képletű csoportot - ahol R3, R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy legalább egyikük metilcsoporttól eltérő jelentésű - alkalmazunk. Különösen előnyös szilil-védőcsoportok a terc.-butil-dimetil-szilil- és triizopropil-szilil-csoport. A Bzililezést a szokásos körülmények között hajthatjuk végre. A reagáltatást általában egy poláros, aprotikus oldószerben, előnyösen diroetil-formamidban végezzük, a szililezőszer általában 2,2-4 ekvivalensnyi feleslegével, egy a szililezőszerre számítva feleslegben vett nitrogén-tartalmú vegyület, Így imidazol, piridin vagy ezek származékai, diizopropil-etil-amin, stb. jelenlétében. A találmány szerinti eljárásban az éterezéshez használt, előnyös nitrogén-tartalmú bázisok szférikusán gátoltak. Ilyenek a 2,6- -lutidin, a 2,4,6-kollidin, a dietil-propil-etil-amin és a diciklohexil-etil-amin. Általában körülbelül 2 ekvivalens terc.-butil-dimetil-szilil-kloridot használunk. A reagáltatást vízmentes dime til-formamid ban végezzük, szobahőmérséklet körüli hőfokon. A reakcióidő rendszerint 16-20 óra. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, az R1 és R2 helyén étercsoportot alkotó vegyületek savas hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízist például 1-6 szénatomos alkánsavakkal vagy hidrogén-halogenidekkel végezhetjük. Ha a hidrolízishez alkánsavat használunk, előnyösen ecetsavval dolgozunk. Az éterképző csoportok, különösen a tetrahidrofuranil-, tetrahidro-piranil- és a trialkil-szilil-csoportok ecetsavas hidrolízise jól ismert az irodalomból. Például szokásosan ecetsavval, egy poláros oldószerben, például tetra- 4 hidrofuránban végezzük a hidrolízist. Az étert, a jégecetet, a vizet és a szerves oldószert nitrogénatmoszférában, lombikban öszszekeverjük, enyhén melegítjük, 20-60 °C között, előnyösen 40 °C hőmérsékleten, legfeljebb 16, előnyösen 12 órán keresztül. A savra érzékeny védőcsoportok eltávolítását végezhetjük egy hidrogén-halogeniddel, előnyösen egy vízzel nem elegyedő oldószerben diszpergált sav vize;s oldatával, a felszabadult védöcsoport megkötésére egy erre alkalmas reagenst használva. A reagáltatást --40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 4 óra közötti időtartamig végezzük. Közelebbről úgy járunk el, hogy a hidrogén-klorid vizes oldatát egy vízzel nem elegyedő oldószerrel keverjük el, amelyben feloldottuk a köztiterméket. Hidrogén-halogenidként használhatunk hidrogén-fluoridot, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hid rogén- jodidot. A savat kis moláris feleslegben kell alkalmazni, így például használhatunk 2 ekvivalens savat, bár a reakció a sav nagy feleslegével, például 10 ekvivalensnyi vagy ennél is több sav jelenlétében is végrehajtható. Előnyösen 2,05-3,0, legelőnyösebben körülbelül 2,5 ekvivalens savval dolgozunk. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerként tetszőleges ilyen oldószert használhatunk, előnyösen azonban halogénezett szénhidrogénekkel, például metilén-kloriddal, diklór-etánnal dolgozunk. Ez lehet például egy merkaptán, így merkapto-etanol. A védöcsoportot megkötő reagens általában 2,0-3,0, előnyösen körülbelül 2,0 ekvivalens mennyiségben van jelen. A reakció hozzávetőleg 30-60 perc ale.tt teljessé válik, -30 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek a (II) vagy (III) általános képletű prosztatrién-származékokká való továbbfeldolgozása Borán elsősorban az (5) képletnek megfelelő szerkezetű védett propargil-alkohol-származékot állítjuk elő. Megjegyezzük, hogy az ilyen propargil-alkohol-származékoknak a jelen találmány szerinti (I) általános képletű keton-származékokból történő előállítása külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi. A propargil-alkohol sztereospecifikus előállításának módszerét sematikusan a II. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (2’) általános képletű vegyület lakton-gyűrűjét felhasitjuk, és ezzel egyidóben bevisszük az acetiléncsoportot, úgy, hogy a laktont 1-3, előnyösen 2 mólnyi feleslegben vett diklór-cérium-acetiliddel reagáltatjuk. A diklór-cérium-acetilid reagenst úgy készítjük, hogy vízmentes cérium-trikloridot LiC=CH-al reagáltatjuk, tetrahidrofuránban, -75 °C hőmérsékleten. 30 perc elteltével hozzáadjuk a laktonnak például tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hőmérsékletet körülbelül - 75 °C és -20 °C között, előnyösen körülbelül Jü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
