197206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmény előállítására
5 197206 6 vérnyomáscsökkentő hatást éber spontán hipertóniás himnemű 280-320 g testtömegü patkányokon végezzük, a szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát az egyes tesztalanyoknál kétszer mérjük. A mérést ismételt napi egyszeri dózisokkal végezzük 4 napon keresztül. Mindkét paramértert 1, 3, 6 és 24 órával az alkalmazás után mérjük. A szisztolés vérnyomást közetlenül a patkányfarok artériáján mérjük Gerold és társai módszere szerint (Arzneimittelforschung 18, 1285-1287, 5 I960). A következő táblázatban foglaljuk őszszí a kapott eredményeket öt kísérlet középértékeként kiszámítva. A készítmény Kezelés időtartam mg/kg p.o. napok száma 1 x/nap Paraméter Kontroll Kezelés*) Kísérleti állatok száma Nitrendipin 10 4 SAP 217.6+1.1 222.017.2 5 HR 443.0±8.6 382.0+11.6* Cilazapril 3 4 SAP 208.2±3.1 196.014.8 5 HR 447.0±10,8 426.0H7.4 Nitredipin 10 4 SAP 200.6+1.7 169.0i2.9T 5 +Cilazapril +3 HR 467.0H2.5 358. OH 5.3 *) Mérés 24 órával az utolsó kísérlet után SAP = szisztolés artériás vérnyomás Hgmm * Szignifikánson különböző érték a kontroll HR = szívfrekvencia (pulzus/perc) esetében (p 0,05) Az 1-3. ábra a találmány szerinti készítmény szinergetikus hatását mutatja. Az 1. és 2. ábrában a nitrendipin illetve cilazapril külön-külön orálisan történő alkamazésa után a magas vérnyomású patkányokon mutatott vérnyomáscsökkentő hatást mutatja. A cila- 35 zapril 3 mg/kgdóz dózisa gyakorlatilag hatástalan és a nitrendipin 3 mg/kg dózisa csak egy igen csekély és viszonylag rövid időtartamú vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Ezzel szemben a kombináció hatása 3 mg/kg 40 a nitrendipin és cilazapril alkalmazásénál orális adagolásnál már is erősebb, mint a cilazapril tízszer nagyobb dózisa esetén és hosszabb az időtartama mint a nitrendipin háromszoros dózisa esetén (lásd 3. ábra). 45 Továbbiakban a találmány szerint előállított kombináció szinergetikus hatását a következő három ábrával is szemléltetjük. A 4. és 5. ábra a cilazapril és nitrendipin mono anyagok illetve a kombináció intravénás ada- 50 golása következtében fellépő vérnyomáscsökkentő hatást mutatja, illetve az érzéstelenített kutyákon a perifériás ellenállást. Egy 0,025 mg/kg cilazapril dózis gyakorlatilag nem mutat hatást a perifériás ellenállásra és 55 csak igen csekély vérnyomáscsökkentő hatást mutat, mig a 0,1 mg/kg nitrendipin dózis csak rövid időtartamra csökkenti a nyomást. Ezzel szemben a 0,025 mg/kg cilazaprilból és a 0,01 mg/kg nitrendipinből álló kombináció 60 intravénás adagolás esetén a monoanyagok összegének hatását felülmúlja és a hatésidötartam nitrendipinhez képest lényegesen meghosszabbodik. Analóg eredményeket kapunk éber kutyán is (lásd a 6. ábrát), amely 35 4 2,5 mg/kg cilazapril, 10 mg/kg nitrendipin illetve 12,5 mg/kg cillazapril és nitrendipin 1:4 arányú kombinációjának orális adagolása utáni vérnyomáscsökkentő hatást mutatja. Az eredmények mutatják a találmány szerinti kombináció nem várt tulajdonságait. A technika állásának ismeretében nem volt vérható, hogy éppen a dihidropiridinek, különösen a nitrendipin kombinációja piridazodiizepinekkel különösen a cilazaprillel ilyen optimális vérnyomáscsökkentő hatást mutat. A dihidropiridinek más ACE-inhibitorokkal képezett ismert kombinációi egy vagy több tulajdonság szempontjából, például a szivfrekve ncia-változás, a hatás-időtartam vagy a szükséges dózis szempontjából lényeges hátrányokat mutatnak a találmány szerinti kombinációval szemben. A találmány szerint előállított kombinációkat általában orálisan, példá.ul tabletta, lakktabletta, drazsé, keményvagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában adagoljuk. Az adagolást rektálisan is végezhetjük például kúpok formájában vagy parenterálisan, például injekciós oldatok formájában. A tabletta lakktabletta, drazsé és keményzselalinkapszula előállításához a találmány szerinti kombinációt gyógyászatilag ínért szervetlen vagy szerves segédanyagokkal kell feldolgozni. Segédanyagokként például tabletta, drazsé vagy keményzselatinkapszula esetében alkalmazható laktóz, kukoricakeményitó vagy ezek származékai, talkum, sztearinsav vagy ezek sói, stb. A lágyzselatinkapszulák előállításához segédanyagként például növényi olajokat,
