197203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok kis részecskéi képzésére és mikrokapszulázására
12 197203 13 nyősen 5 súlyX-os oldatként adjuk az elegyhez. A formaldehidet 5-37 súlyX-os oldatként, előnyösen 37 súlyX-os oldatként adagoljuk. Az alkohol lehet bármely vízzel elegyedő alkohol, előnyösen izopropanol, és a vizes elegy lehet 5-50 súlyX-os izopropanol. Más módszer szerint használható formaldehid és alkohol elegye 38 X-os formaldehid oldat és valamilyen alkohol 1:5-30 térfogatarányú elegyként, előnyösen 38 X-os formaldehid oldat és izopropanol 1:19 térfogatarányú elegye. 6. példa: 0,34 g zselatin (B-tipusú, savval kezelt) 20 ml vízzel készített oldatához 1,34 g nátrium-szulfátot adunk, majd 1,0 g 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanint és ezután 1,0 ml 5,0 n nátrium-hidroxid oldatot, majd a kapott oldatot mágneses keverővei való állandó keverés közben 0,95 ml 5,0 n sósavoldattal titráljuk. Ez a művelet mikrokapszulázott 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanin részecskék fehér szuszpenzióját eredményezi. A szuszpenziót utána 38 C°-on 3 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten további 20 percig, végül ezt követően a mikrokapszulákat centrifugálással összegyűjtjük. A mikrokapszulákat 0,5 ml hideg vízben újra diszpergáljuk, keverés közben hozzáadunk 20 ml 1:19 térfogatarányú 38 X-os formaldehid oldat/izopi'opanol elegyet, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 15-20 óra hosszat állni hagyjuk. A szuszpenziót centrifugáljuk, és a mikrokapszulákat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson 35 C°-on szárítószekrényben szárítva dehidratáljuk. A száraz mikrokapszulákat jól záró tárolóedényekben szobahőmérsékleten tároljuk. Az egész eljárást a minták optikai mikroszkópon való megfigyelésével követjük nyomon. A mikrokapszulák aszimmetrikus kinézésűek, és 10 /am-nél kisebb méretűek. A 6. példa szerinti teljes eljárás műveleti vázlatát a következőkkel szemléltetjük: 1,7 X-os zselatinoldatot 6,7 X nátrium-szulfáttal és 5 X 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guaninnal elegyítünk. \ i Hozzáadunk 5XE n nátrium-hidroxid oldatot. V Savanyítással 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanin részecskéket képzünk (egyidejűleg zselatinnal kapszulázva). ^7 _________________________±_________________________________ Ezen vonal feletti műveleteket 38 C°-on végezzük,-------------------------------------------------------------------------------------------1 ami a zselatin gélesedési pontja (35 C°) felett van. _____Y_______ A kapszulázó anyagot keményítjük, és a mikrokapszulákat dehidratáljuk izopropanolos formaldehid oldat hozzáadásával. _________________________Y_________________________________ A mikrokapszulákat centrifugálással összegyűjtjük. * 1 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás olyan gyengén savas gyógyászati hatóanyag, amelynek oldhatósága vizben egy első pH-n nagyobb, mint egy második pH-n, előnyösen 6-(oc-amino-oc-fenil-acetamido)-penicillánsav-l-(etoxi-karboniloxi)-etilészter, grizeofulvin, l-(4-klór-benzoil)-6- -metoxi-2-metil-indol-3-ecetsav, szalicilsav, acetil-szalicilsav, 5-klór-2(3H)-benzoxazolon, 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanin mikrokapszulázására azzal jellemezve, hogy a gyógyászati hatóanyagot vizben oldjuk, miközben a pH-t bázissal a hatóanyag pKa-értékét legalább 2 egységgel meghaladó pH-értékre állítjuk és az oldatot zselatin, metil-cellulóz, nátrium(karboxi-metil)-cellulóz, cellulóz-acetét-italát vagy polivinilpirrolidon kapszulázó anyaggal és a koacervátum-képződést éppen megakadályozó mennyiségű elektrolittal - adott esetben nedvesítőszer jelenlétében - elegyítjük, majd az elegy pH-ját savval a hatóanyag pKa-értéke aló állítjuk be, és a hatóanyagot tartalmazó, kivált koacervótumokat ismert módon gélesítjük. 2. Eljárás olyan gyengén bázisos gyógyászati hatóanyag, amelynek oldhatósága vízben egy első pH-n nagyobb, mint egy második pH-n, előnyösen 4-amino-N-2-pirimidinil-benzol-szulfonamid-nátriumsó, 2-(dietil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid, teofillin, eritromicin mikrokapszulázására azzal jellemezve, hogy a gyógyászati hatóanyagot vizben oldjuk, miközben a pH-t savval a hatóanyag pKa-értékét legalább 2 egységgel kisebb pH-értékre állítjuk és az oldatot zselatin, metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát vagy polivinilpirrolidon kapszulázó anyaggal és a koacervátum-képződést éppen megakadályozó menynyiségű elektrolittal - adott esetben nedvesitószer jelenlétében - elegyítjük, majd az elegy pH-ját bázissal a hatóanyag pKa-értéke 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 8
