197172. lajstromszámú szabadalom • 2,6-bisz (fluor-metil)-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észtereket tartalmazó gyomirtó készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
7 197172 8 a megfelelő aldehidet valamely megfelelő 3- ketoészterrel és katalitikus mennyiségű piperidinnel kezeljük megfelelő reakcióközegben. Ez a reakció szolgáltatja a tetrahidropiránt, amelyből a piperidint kapjuk, ebből a dihidro-piridinekhez jutunk a fent említett dehidratációval. A folyamatot az A) reakcióvázlat szemlélteti. Abban az esetben, ha olyan dihidro-piridin-vegyületeket kívánunk előállítani, ahol a 4-es hely fenil vagy tienil csoporttal van helyettesítve, amelyben a heteroatom oxigénvagy kénatom, akkor előnyös, ha katalitikus mennyiségű szerves savat használunk dehidratáló szerként a szokásos szervetlen sav helyett. Erre a célra különösen kedvezőnek találtuk a toluol-szulfonsavat például toluolos reakciókőzegben. A reakció rendszerint viszszafolyatási hőmérsékleten megy végbe. Abban az esetben, ha nagyobb mennyiségű 3,4- -dihidro-piridin-izomert kívánunk előállítani a megfelelő piperidinből, akkor ehhez a trifluor-ecetsav-anhidrid az előnyös dehidratáló szer. Ilyen módszer alkalmazása esetén a reakcióközeg valamely klórozott szénhidrogén, Így metilénklorid. Jóllehet az A) reakció vázlat számos reakciósort foglal magában, a találmány értelmében a dihidro-piridineket egyetlen reakcióelegyben állíthatjuk elő. Ilyen módszer esetén a reakcióterméket egymást követően kezeljük mindaddig, ameddig a kivánt termék végül elkülönül a reakcióközegtől, ahogy ezt a későbbiekben leírjuk. A javított egyedényes reakció a kivént terméket nagyobb hozammal szolgáltatja, mint a többlépéses eljárások. A találmány szerinti új eljárásnak megfelelően az R2-H-CH2-§ORi általános képletű megfelelő 3-ketoésztereket, amelyekben Rí és Rz jelentése a fentiekkel egyezik, először egy 0 II R-CH általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, amelyben R jelentése a fenti. Ez a reakció légköri nyomáson és általában 40 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban megy végbe. Adott esetben valamely protonmenetes oldószert, így metilén-kloridot vagy toluolt, vagy más alkalmas oldószert használunk az első reakcióhoz. Abban az esetben, ha a 3-ketoészter és az aldehid reakciója befejeződött, például ezt NMR analízissel kimutatjuk, gázalakú ammóniát vagy ammóniumhidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Abban az esetben, ha előzőleg nem használtunk oldószert, akkor a gázalakú ammónia bevitele előtt oldószert adunk a reakcióelegyhez. Körülbelül 2-10-szeres ammóniára van szükség a tetrahidropirán konverziójához. Az ammóniagáz vagy az ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásának a befejezése után, előnyös, ha a felesleges ammóniumhidroxid-oldatot pedig leengedjük a reakcióelegyből. A tisztitó lépés nem feltétlenül szükséges, de ezzel elkerüljük annak a lehetőségét, hogy az ammónia reagáljon a dehidratáló szerrel. Az eljárás utolsó lépése megfelelő dehidratáló szer adagolása a reakcióelegyhez, amelynek során a dihidroxi-piperidint a megfelelő dihidro-piridinné alakítjuk. Az előnyös dehidratáló szer azokban az esetekben, amelyeknél a dihidroxi-piperidin 4-es helyzetében alkilcsoport van, a kénsav, bár minden alkalmas dehidratáló szert használhatunk. A kénsav előnyös, mivel nagyobb a reakciósebessége. Egyéb alkalmas dehidratáló szereket az előzőekben már említettünk. Miután a dihidroxi-piperidint dehidráltuk dihidro-piridin előállítása céljából, a terméket hagyományos módszerekkel elkülönítjük a reakcióele gy bői. Az (5) általános képletű dihidro-piridineket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően helyettesített piridint redukáljuk. A piridin-vegyületeket a fent leirt 1,4- és 3,4-dihidro-piridinekből állítjuk elő oxidációval, nátriumnitrit oxidáló szerrel ecetsavban vagy 2,3- -diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon felhasználásával, krómoxiddal ecetsavban vagy hasonló módon, ha a kivánt piridin ugyanolyan számú fluoratomot tartalmaz mindegyik R2 szubsztituensen, mint a kiindulási dihidro-piridin. Abban az esetben, ha a fluorozott metilcsoportok egyike eggyel kevesebb fluoratomot tartalmaz, mint az eredeti dihidro-piridinen lévé R2 szubsztituens, akkor az átalakítást dehidrofluorozással végezzük, amelyhez valamely szerves bázist, így l,8-diazabiciklo-[5.- 4.0]-undec-7-én-trialkil-amint, piridint, mono-, di- vagy trialkilhelyettesített piridint használunk magában vagy alkalmas oldószerben, emelt hőmérsékleten, Így 65 - 160 °C hőmérséklettartományban. Az (5) általános képletű 1,2-dihidro-piridinek előállítása érdekében a megfelelően helyettesített piridint redukáljuk. Egy előnyős redukáló szer ennél a reakciónál a nátriumbórhidrid megfelelő oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban. A szokásos kiindulási anyag a (3) vagy (4) általános képletű dihidro-piridinek előállitásához, ahogy az előzőekben említettük, a (2) általános képletű dihidroxi-piperidinek. Az előnyős módszer az előzőekben említett dihidroxi-piperidinek előállítására abban áll, hogy ammóniát és megfelelő tetrahidropiránt reagáltatunk egymással oly módon, hogy gázalakú ammóniát vezetünk át a tetrahidropiránt tartalmazó reakcióelegyen. A hatóanyagok előállításánál kiindulási anyagként használt dihidroxi-piperidint az előzőekben leirt előnyös módszerrel vagy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
