197029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma(acil-amino)-benzamidok előállítására
1 197 029 2 A találmány tárgya eljárás emlősök rángógörcsös megbetegedésének kezelésére, vagy megelőzésére alkalmas p - (acil - amino) - benzamidok előállítására. Az Amerikai Egyesült Államokban forgalmazott számos görcsös rángás elleni szer csak a betegek 50—-75%-ánál mutat jelentős epilepsziás roham csökkenő hatást. A gyógyszerhatás gyakran komoly mellékhatásokkal, mint például nyugtatóhatással, mozgásrendczettségi zavarral, pszichózissal, öngyilkos depresszióval, emésztőrendszerben! zavarokkal, fnyszövet túlfejlődéssel, nyirokcsomó megbetegedéssel, megaloblast vérszegénységgel, máj mérgezéssel, vesebajjal, nagyfokú rendellenes szőrösséggel, és rendellenes magzatfejlődéssel jár együtt. Ezek a mellékhatások, amelyek a gyenge nyugtató hatástól a halálos palasiás anémiáig terjedhetnek különösen aggasztóak, mivel a forgalmazott görcsellenes szerek igen alacsony terápiás indexszel rendelkeznek. Például az egyik legszélesebb körben alkalmazott görcsellenes szer a phenytoin, csak akkor hat emberben az epilepsziás rohamra, amennyiben plazmaszintje eléri a 10 meg/ ml értéket. Toxikus hatása, mint például a nystagmus körülbelül 20 mcg/ml értéknél jelentkezik, nyilvánvaló ataxiát okoz 30 mcg/ml értéknél, és körülbelül 40 mcg/ml értéknél letargia jelentkezik. Lásd a „The Pharmacological Basis of Therapeutics” (Gilman, Goodman, and Gilman ed., 6th Ed., Macmillan Publishing Co., Inc., New York, New York /1980/), p. 455 közleményt. Ennek eredményeként a legtöbb epilepsziakutató szükségesnek látja új, szelektívebb és kevésbé toxikus görcsös rángás elleni szerek kidolgozását. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R, jelentése (VI) általános képletú csoport, ahol RB és R„ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen R8 és R9 és a nitrogénatom jelentése lehet pirrolidino-csoport, piperidino-csoport, homopiperidino-csoport, morfolino-csoporf, vagy N - meíi! - piperazino - csoport, és az „alk” két vegyértékű csoport 1-4 szénatomszámú alifás telített szénhidrogénből leszármaztatott két vegyértékű csoport, R2, R3, R4, R5, R6 és R, mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; és n jelentése 0 vagy 1 egész szám, és gyógyszerészetíleg elfogadható savaddíciós sói előállítására. Az (1) általános képlctű vegyületet gyógyszerészetíleg elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal összekeverve gyógyászati készítmény állítható elő. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek, ahol az általános képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott és R, jelentése örömatommal, vagy kldratommal szubsztituált 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, újak. Ezek a halogén -acil - származékok az (I) általános képletű, a görcsös megbetegedés ellenes hatású p - (acil - amino) - benzamidok előállításának alkalmas közbenső termékei. Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés aiatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomszámú alifás telített csoportokat értünk, amelyek lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, propílcsoport, izopropilcsoport, t - butil - csoport n és hasonló csoportok. Az „alk” elnevezés alatt 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alifás, telített szénhidrogénből leszármaztatott két vegyértékű szerves gyököt, mint például a (VII), (Vili), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), képletű gyököt és hasonló gyököket értünk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben n jelentése 0, R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom, és R6 és R7 legalább egyikének, előnyösen mindegyikének, jele it őse metilcsoport. Más esetben, amennyiben n jelentése 1, R.t és R3 legalább egyikének jelentése metilcsoport és R^ és R7 jelentése hidrogénatom. Amennyiben sem Rg, sem R<, jelentése nem hidrogénatom és a (VI) általános képletben „alk” jelentése nietiién-csoport, R, jelentése előnyösen a (VI) általános képletű cso|x)rl. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerészeti leg elfogadható savaddíciós sók képzését a szakirodalomban leírt szokásos eljárásokkal, olyan erős savat alkalmazva, amely sót képes képezni azokkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekk ;1, amelyekben R, jelentése a (VI) általános képle tű csoport, végezhetjük. Ezek lehetnek szervetlen savakkal, mint például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforos savval és hasonló savakkal, valamint szerves savakkal, mint például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal szubsztituált alkánsavakkal, liidroxi-alkánsavakkal, és hidroxi - alkán - disavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal stb. képzett savaddíciós sók. Ilyen gyógyszerészetíleg elfogadható savadicíós sók például a szulfát, a metafoszfát, a piofoszfát, a klorid, a bromid, a jodid, a fluorid, az exalát, a maleát, a benzolszulíonát, a toluolszulfo- i át, a klór - benzolszulíonát, a metánszulfonát, a 1 ropánszulfonát, a naftalén - 1 - szuifonát, a naftaián - 2 - szuifonát és hasonló sók. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös sók azok, amelyeket szervetlen savakkal, különösen előnyösen hidtogénkloriddal képzünk. A (II) általános képletű vcgyületekel szokásosan alkalmazott, az irodalomban jól ismert acilezési reakcióval állíthatunk elő az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R, jelentése brómatommal, vagy klóratommal ízubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és X jelentése brómatom, klóratom, hidroxilcsoport, ■agy a (XVI) általános képletű csoport. Bármely általános acilezési eljárás alkalmazható, előnyösen egy (111) általános képletű savhalogeni let, vagy savanhidridet és a (IV) képletű anilint, nert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, vagy dimetilformamidban, előnyösen savkötő ágens, mint szerves bázis, mint például trietilamin, vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk. Mabár a reiktánsokat előnyösen körülbelül 1,25:1 (III.TV) nólarányban adagoljuk, más mólarányok is alkalmazhatók. A reakciót körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatás melletti hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. Az általában előnyösen alkalmazott 25 °C reakciókörülmény mellett a reakció általában 1-2 órán belül befejeződik. A karbonsavakat (111, X«=—OH) alkalmazó standard eljárások is alkalmazhatók, amelyekben DCC, (diciklohexil-karbodiimíd), CDI (karbonü-diimídazol), EEDQ (N - etoxikarboníl - 2 - etoxí - 1.2 -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
