197028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino és azido-szteroidok és az ezeket tartalmazó aromatáz inhibítor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
7 197 028 8 [A. M. II. Brodic, Cancer Research (Suppl) 42, 3312s, (1982)], D - homo - 17a - oxa - androszta - 1,4 - dién -3,17 - dión (tesztolakton) [A. M. H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) 42, 3312s, (1982)], végül androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión [D. F. Covey és W. F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42, 3327s, (1982)]. Táblázat Petcfészek-aromatáz gátlása in vivo, patkányokon Vegyület Dózis mg/kg per OS Aromatáz-gátlás % 4-hidroxi-androszt-4-100 21 N.S. én-3,17-dion (4- OH-A) 30 7 N.S. D-homo-17a-oxaandrosztal,4-dién-3,17-dion (tesztolakton) 30 2 N.S. androszta-1,4-dién- 3,17-dion 30 31* 6 a -azido-androszta-1,4-30 89** dién-3,17-dion (FCE 24403) 10 81** 6ot-amino-andrcszta-1,4-30 71** dién-3,17-dion (FCE 24968) 10 53** N. S. -= nem szignifikáns; * p < 0,05; **p < 0,01 a csupán vehikulummal kezelt csoporthoz viszonyitva Jóllehet az FCE 24403 és az FCE 24968 jelű vegyület in vitro kevésbé hatásos, mint például a 4-—OH—A, mégis az előbbiek igen hatásosak in vivo pl. 10 mg/kg dózisban történő orális alkalmazás cselén. Ez a májban történő mctabolizációval szembeni szokatlanul nagy ellenállás következménye. A 4—OH—A még tízszer nagyobb dózisban (100 mg/kg) is hatástalannak bizonyult. A 4—OH—A legnagyobb hátránya terápiás szempontból, hogy parcnterálisan kell beadni, amennyiben nőbetegeknél daganatellenes szerként alkalmazzák, minthogy a nevezett vegyület igen nagy mértékben megkötődik orális alkalmazás esetén [lásd: R. C. Coombcs és szerzőtársai, Lancet II, 1237,(1984)]. Az aromatázgátlók ezen új csoportjának vegyületei — melyeket a jelen leírásban ismertetünk — jelentős haladást biztosítanak az ösztrogénektől függő betegségek orális úton történő gyógykezelése területén. Ilyenek például a pre- és posztmenopauzális emlődaganatok, a petefészekdaganatok, a méh daganatai, a hasnyálmirigy-tumor, a prosztatahiperplázia, valamint az ösztrogénekkel kapcsolatos egyéb más betegségek. A találmány szerinti vegyületeket többféle adagolási formában adhatjuk be. Ilyenek például az orális gyógyszerek, melyek például tabletták, kapszulázott készítmények, cukorbevonattal vagy filmbevonattal ellátott tabletták lehetnek; megemlítjük továbbá a folyékony halmazállapotú oldatokat vagy szuszpenziókat; beadhatók a gyógyszerek rektális úton szuppozitóriumok alakjában; továbbá parcnterálisan, mint pl. intramuszkuláris vagy intravénás injekciós oldatok vagy infúziós oldatok formájában; végül helyileg alkalmazható (topikális) készítmények alakjában. A dózis függ a beteg életkorától, testsúlyától, állapotától és a beadás módjától, így például felnőtt embernek orális úton történő beadás esetén a dózis adagolási egységenként körülbelül 10—200 mg hatóanyagot tartalmazhat és ezt a dózist naponta 1-5 alkalommal adjuk a betegnek. A találmány az olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható excipienst együtt tartalmaznak. Az utóbbi valamilyen hordozóanyag vagy hígítószer lehet. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket rendszerint a szokásos módszerekkel állítjuk elő és azokat a gyógyszerészeti szempontból megfelelő formában adjuk be a betegnek. így például az orálisan beadható szilárd gyógyszerfonnák a hatóanyag mellett tartalmazhatnak hígftószereket, példának okáért laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt vagy burgonyakeményítőt; csúsztatószereket, mint pl. szili cium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, így például keményítőié leségeket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboxi - metil - cellulózt vagy poli(viniI - pirroIidon)-t; szétesést elősegítő szereket, mint például valamilyen keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium - keményítő - glikolátokat; efferveszcens keverékeket; színezékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, mint pl. lecitint, poliszorbátokat, lauril - szulfátokat és általában véve a gyógyszerkészítmények formulázásánál szokásosan használt, nem toxikus és farmakológiai szempontból inaktív anyagokat. A fent említett gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő. így például az eljárás keverés, granulálás, tablettázás, cukorral történő bevonás vagy filmréteggel történő bevonás lehet. Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóanyagként például szacharózt, vagy pedig szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal, és/vagy szorbittal kombinálva tartal5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
