197025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-benzoiloxi-pregnén-származékok előállítására
1 197 025 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képlett! pregnénszármazékok — ahol R1 jelentése benzoilcsoport, az A gyűrű (1) vagy (2) általános képletű lehet, ahol R2 jelentése 1-3 szénatomszámű alkoxiesoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, 2-4 szénatomszámű alkanoiloxicsoport vagy etilénditiocsoport, továbbá a pontozott vonalak adott esetben jelenlevő egy vagy több további vegyértékkötést jelentenek — előállítására. A találmány szerinti űj eljárással ismert, gyógyszeripari jelentőséggel rendelkező 21 - hidroxi - pregnén - származékok állíthatók elő. így például azok az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületek, melyekben R1 helyén hidrogénatom, illetve acetíl-csoport, A helyén (2) általános képletű csoport — ahol R3 jelentése oxo-csoport — és a 4-es és 5-ös szénatomok között kettős kötés található, értékes természetes mineralokortikoidok (dezoxi - kortikoszteron és acctátja). Az (I) általános képletű vegyületek ipari jelentősége továbbá abban áll, hogy kiindulási anyagként felhasználhatók az értékes biológiai hatással rendelkező — a 17-es szénatomon dihidroxiaceton-oldalláncot tartalmazó — kortikoszteroidok szintézisében is. A 21 - hidroxi - pregnén - származékokat pl. D. H. R. Barton és munkatársai (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 551/1982/) úgy állítják elő, hogy 17 - (nitro - metilén) - szteroidokból indulnak ki. A 21- es szénatom kiépítése a 17(20) - kettős kötés telítésével és formaldehides reakcióval történik. Az így kapott 21 - hidroxi - 20 - nitro - szteroidból újabb 3 lépéssel (21 - acetilezés, egy króm(ll) - vcgyülettel történő redukció 20 - oximmá és az oxim hidrolízise) jutnak a 20 - oxo - 21 - hidroxi - sztcroidokhoz. Ezen eljárás hátránya az igényelt eljáráshoz képest, hogy jóval több reakciólépést tartalmaz. L. Nedclec és munkatársai (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 775/1981/) 20 - formilamino - 21 - hidroxi - pregn - 17 - én - származékok hidrolízisével jutnak 20 - oxo - 21 - hidroxi - pregnán - származékokhoz. Intermedierként itt is megemlítenek egy 21 - formiloxi - származékot, tehát a hidrolízis ebben az esetben 2 lépéses folyamat. E reakciók az általunk leírt vegyületektől eltérő típusú vegyiiletre vannak leírva. A találmány szerinti eljárás új pregnénszármazékokból indul ki. Azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű 20 - acilamino - pregnén - származékokat ecetsawal forraljuk, a 21 - benzoiloxi - intermedierekhez jutunk. Ezek enyhe lúgos körülmények közötti hidrolízisével kapjuk a 21 - hidroxi - származékokat. A találmány tárgya tehát új eljárás az (1) általános képletű — ahol R1 és az A gyűrt!, ezen belül R2 és R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a bevezetőben megadott — pregnénszármazékok előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű új pregnénszárniazékot — ahol az A gyűrű, ezen belül R2 és R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti, R4 jelentése fenilcsoport, a hullámos vonalak pedig arra utalnak, hogy az il■ető szubsztituensek kétféle térhelyzetben kapcsolódhatnak az adott szénatomhoz — vizes ecetsavval forralunk. Az így keletkezett (1) általános képletű vcgyületeket, ahol az A gyűrű, ezen belül R2 és R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti, továbbá R1 jelentése benzoilcsoport, önmagában ismert módon hídrólizálható az ismert 21-OH vegyületekké, melyek valamely 2-4 szénatomoszámú alkánkar bonsawal önmagában ismert módon acilezhetők. Egy olyan (I) általános képletű vegyületben — ahol R1, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti, mimelletl az A gyűrű (2) általános képletű csoportot jelent, amin belül R3 jelentése ctilénditio-csoport — az etilénditio-csoportot önmagában ismert módon, hidrolízissel, illetve oxidativ vagy alkilező hidrolízissel oxocsoporttá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint az (1) általános képletű pregnénszármazékokat ügy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket vizes, előnyösen 90%-os ecetsavban a reakció teljessé válásáig forraljuk. A reakció menetét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokkal követjük. A reakció rendszerint 1-3 órát vesz igénybe. A reakcióelcgyct jeges, vizes konyhasóoldatba öntjük, majd a termékei szűréssel vagy extrakcióval különítjük el, és kromatografálással vagy kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek 21-es acilcsoportja ismert módon — például alkanolban vizes alkálifém - hidrogén - karbonáttal — hidrolizálható, a 21-es hidroxilcsoport önmagában ismert módon acilezhető, továbbá a 3-as etilénditiocsoport az irodalomból ismert módszerekkel alakítható oxo-csoporttá [(láso pl. B., T. Gröbel, D. Seebach: Synthesis, 357 (1977); 2202116 számú francia szabadalmi leírás]. Ezen ismert átalakítások nem képezik részét a ia lálmáuy szerinti eljárásnak. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű pregnénszármazékok űj vegyületek, amelyeket például úgy állíthatunk elő, hogy valamely ismert (III) általános képletű 17 - oxo - szteroid - származékot — ahol az A gyűrű és eze belül R2 és R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű azlaktonszármazékkal — ahol R4 jelentése fenilcsoport — titántetraklorid jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegyet valamely szerves bázissal kezeljük, a kapott (V) általános képletű származékot — ahoi R4, az A gyűrű és ezen belül R2 és R3, valamint pontozott vonalak és hullámos vonalak jelentése a fenti — egy 1-3 szénatomszámű alkálifém-alkoho- Sáttal reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képle tű vegyületet — ahol R4, az A gyűrű és ezen belül R2 és R3, továbbá a pontozott és hullámos vonalak jelentése a fenti és R5 jelentése 1-3 szénatomszámű alkilcsoport — valamely komplex alumíniumhidriddel redukáljuk. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokhoz képest, hogy egyszerű módon, egy kétlépéses hidrolízissel juthatunk az értékes 21 - hidroxi - pregnén - származékokhoz. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A példákban megadott vékonyrétegkromatográfiás R,. értékek 0,2 mm rétegvastagságú szilikagél (Kieselgel 60, Merck) rétegre vonatkoznak. Előhívás: kénsavas befújással és 110°C-on történő kimelegítéssel. 5 10 15 23 25 30 3' 4C 46 50 55 60 65 2
