197023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicin-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményewk előállítására
17 197 023 18 szüntetjük a melegítést, és a megfelelő aldehid 10,2 nimól-jának hozzáadása közben mágneses kévetővel kevertetjük az oldatot. 20 ml ü,5M-os pH — 4,5-es nátrium - dihidrogén - foszfát puffer oldatot adunk hozzá, majd az oldat pH-ját, ami így kb. 7,5 volt 6n sósav segítségével pH *= 5,0-re állítjuk. Nátrium - ciano - bórhidridet (0,64 g, 10,2 mmól) adunk az elegyhez, és a pH-t 6-ról 6n sósavval ismét visszaállítjuk pH — 5,0-re. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten kevertetjük és a reakció előrehaladását VRK-val követjük. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet az acetonitril eltávolítása érdekében bepároljuk. A kb. 15 ml térfogatnyi vizes maradékhoz, mely egy gumiszerű szilárd anyagot tartalmaz, kb. 150 ml telített nátrium - hidrogén - karbonát oldatot adunk és a terméket a vizes fázisból kb. 250 ml diklór-metán felhasználásával kiextraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepárolva nyerjük a fehér, amorf szilárd terméket. „B” általános eljárás Megfelel az „A” általános eljárásnak, azzal a különbséggel, hogy 0,86 g (13,6 mmól) nátriumciano-bórhidridet alkalmazunk. „ C" általános eljárás Megfelel a „B” általános eljárásnak, de a nátrium - ciano - bórhidrid adagolása után a pH-t nem állítjuk vissza a pH *■* 5,0 értékre. „D” általános eljárás Az eritromicii-amint melegítés közben acetonitriloen oldjuk (4 ml acetonitril/eritromicil-amin grammja) és a megfelelő aldehid 1,5 ekvivalensnyi mennyiségét adjuk hozzá. Ezt követi a nátriumfoszfát puffer (0,5M-os, pH — 4,5; 4 ml/eritromicil-amin gramm) adagolása, majd a pll-t 6n sósav óvatos adagolásával pH *= 5,0-re állítjuk be. Ezt követően 1,5 móiekvivalensnyi mennyiségben nátrium - ciano - bórhidridet adunk a rendszerhez. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük és a reakció lefutását VRK-val ellenőrizzük. A reakció befejeztével az acetonitril zömét vákuumban elpárologtatjuk, a képződő vizes maradékot 1 n nátriumhidroxid hozzáadásával vagy nátrium - hidrogén - karbonáttal történő telítéssel meglúgosítjuk. Ezt az anyagot diklór - metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium - szulfáttal szárítjuk és bepárolva fehér, amorf szilárd anyag formájában a nyerstermékhez jutunk. 6. példa 9 - Dezoxo - 9 - (n - peri ti l - amino) - érit romiéin (5. vegyidet) Eljárás: „A” Reakcióidő: 2 óra Aldehid: pentanal Elválasztás: acetonitrilből kristályosítva Kitermelés: 1,142 g (21%). Op.: 163 'C; FDMS: m/z - 804 (M++H). 7. példa 9 - Dezoxo -9 - (n - hexil - amino) - eritromicin (6. vegyidet) Eljárás: „B” Reakcióidő: 45 perc Aldehid: hexanal Elválasztás: Waters Prep 500 kromatografálássai, (szilikagélen) gradiens elűcióval, 8 1 hexán és 1% TEA-t tartalmazó etilacetát és további. 4 1 1% TEA-t tartalmazó tiszta etil-acetát felhasználásé val. A terméket klorofonn/hexán elegyéből kristály osítjuL Kitermelés: 1,328 g (24%). Op.: 98*C; FDMS: m/z - 819 (M'-Al). 8. példa 9 - Dezoxo - 9 - (n - hsptil - amino) - eritromicin (7. vegyidet) Eljárás: „A” Reakcióidő: 2 óra Aldehid: heptana! Elválasztás: Bázikus alumfiűum-űxíd ílash-oszlopkromatográííával (aktivitási fok: 3), lépcsős elűcióval diklór-metán (1 1), diklór-metán/kloroform (1:1; 1 1) és kloroform (2 1) alkalmazásával. A terméket acetonitrilből kristályosíthatjuk. Kitermelés: 0,776 g (14%). Op.: 101 *C, FDMS: m/z - 833 (M'+H). 9. példa 0 - Dezoxo - 9 - (n - okril - amino) - eritromicin (8. vegyidet) Eljárás: „C” Reakcióidő: 1,5 óra Aldehid: oktanai Elválasztás: Waters Prep 500 kromatográfiává (szilikagélen), gradiens elűcióval, S 1 diklór - metán, metanol/diklór - metán/ammónium - hidroxie (7,5:90,5:2) oldószerek felhasználásával, majd bázikus alumínium-oxid flash-kromatográflával (3-as aktivitási fok) 2 1 kloroform eluálószer alkalmazásával, hogy egy fehér, amorf szilárd termékhez (habhoz) jussunk. Kitermelés: 0,634 g (11%). FDMS: m/z - 847 (M++H). 10. példa 9 - Dezoxo - 9-(n- deed - amino) - eritromicin (9. vegyidet) Eljárás: „B” Reakcióidő: 1 óra Aldehid: dekánál Elválasztás: alumínium - oxid flash-kromatográfiával, mint a 9. példában, majd ezt követően szili - kagél ílash-kromatográfiával (szilika 60, 0,066 szemcseméretnél finomabb) eluálva 250 ml kloroformmal, majd gradiens elűcióval 1,5 1 kloroform, metafíol/kloroform/ammónium - hidroxid oldószerek (8:91,5:0,5) arányú elegyével és az utóbbi oldószer további 1 1-ével, és fgy egy fehér, amorf, szilárd terméket (habet) nyerünk. Kitermelés: 1,231 g (22%). FDMS: m/z - 875 (Mf+H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
